Kronisk nyresvikt. Branimir Draganov. Nyremedisinsk avdeling Oslo universitetssykehus - Ullevål. RRT i Norge Årsaker til kronisk nyresvikt

Transkript

1 Kronisk nyresvikt Hva fører nedsatt nyrefunksjon til? Nedsatt total clearance Branimir Draganov Nyremedisinsk avdeling Oslo universitetssykehus - Ullevål Mars 2013 Redusert nyreendokrin funksjon Svekket volum kontroll Påvirkning av ernæringsstatus Redusert MM clearance Økt systemisk inflammasjon Redusert QOL og økt mortalitet RRT i Norge Årsaker til kronisk nyresvikt N = 4169 Myeloma 3 % Diabetes 15 % Amyloid 3 % Tumour 1 % Other 4 % "Uremia" 4 % Glomerulonefr. 18 % Immunol. 4 % Vascular / hypertensive 30 % Polycystic 9 % Pyelo/Interst. 10 % Norsk nyreregister ; TL 09 TL NNR 2011 TL NNR 2011 TL NNR

2 Se-kreatinin markør for nyreskade/grad av nyresvikt Fall i GFR fører til stigning av se-kreatinin Definisjon av kronisk nyresykdom NKF- KDOQI 1) Nyreskade som varer i over 3 mnd. fremvist som strukturelle eller funksjonelle renale anomalier, med eller uten redusert GFR, manifestert ved: patologisk nyrefunn eller nyreskademarkører : - positivt urinfunn ( nefrittisk sediment eller albuminuri) - røntgenologisk påviste forandringer i nyrene og / eller 2) GFR<60 ml/min/1,73 m2 for >3 mnd. med eller uten nyreskade (urin eller rtg.funn) Internasjonal gradering av nyresykdom K/DOQI clinical practice guidelines AJKD

3 Prevalens av kronisk nyresykdom i befolkningen generelt 11% Tidlig stadium med signifikant økning av hjertekar sykdom All død Hjertekar sykdom N > innleggelser 54 % Nedsatt GFR som risikomarkør for hjertekar sykdom Alan et al. NEJM 2004 Ticking Bomb of CVD in CKD Small dense LDL-C Lp (a) Low HDL-C Oxidised LDL-C Inflammation Oxidant Stress ROS, AGEs, AOPP Artery Ca P PTH Vascular calcification Diabetes Insulin resistance Proteinuria Renal dysfunction DIALYSE Malnutrition Endothelial dysfunction Hypertension Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product 3

4 Glomerulus (karnøstet) = del av filtrasjonsenheten (nefronet( nefronet) Nyrene som endokrint organ E 1,0-1,3 mill filtrasjonsenheter Påvirker blodtrykksreguleringen via salt og vann Renin syntese à RAAS A Påvirker kalkstoffskiftet ved å ferdiggjøre vitamin D til et aktivt stoff ( calcitriol ) Påvirker nydannelsen og modning av røde blodlegemer ved å produsere hormonet erytropoietin (EPO) W.B. Saunders Company items and derived items copyright 2000 by W.B. Saunders Company Hormonproduksjon (i) Renin Angiotensin Aldosteron Systemet RENIN à RAAS som påvirker blodtrykket via dannelsen av angiotensin ( mest potente vasokonstriktor) og stimmulerer videre aldosteron ( elektrolytt / vann balanse) Renin dannes spesielt ved lavt saltinntak og/- eller ved væskemangel ( når blodtrykket blir lavt ) ved nyresvikt blir RENIN nesten alltid høyt Angiotensinogen Cough, Angioedema Benefits? Renin Non-ACE Pathways (e.g., chymase) Angiotensin I ACE Bradykinin Angiotensin II Inactive Fragments Aldosterone Vasoconstriction Cell growth Na/H 2 O retention Sympathetic activation AT1 AT2 Vasodilation Antiproliferation (kinins) Hormonproduksjon (ii) Erythropoietin (EPO) stimulerer dannelsen og produksjonen av røde blodlegemer - synteseres i peritubulære fibroblaster - hypoksemi trigger Epo - produksjonen Nyrene aktiverer vitamin D3, som er viktig for normal kalk og fosfat omsetning i kroppen - via enzymet alfa-hydroksilase i proksimale tubuli (og andre steder i kroppen) Dette påvirker videre også produksjonen av et kalkregulerende hormon i biskjoldbruskkjertelen parathyreoidhormon (PTH) Symptomer ved kronisk nyresvikt GFR < ml/min à ingen kliniske symptomer GFR < 30 ml/min à avansert nyresvikt!!! - overhydrering - hyperkaliemi - salt retensjon / hypertensjon - metabolsk acidose - anemi - bensykdom ( renal osteodystrofi ) GFR < ml/min à uremi / uremisk syndrom - ESRD - anoreksi - kvalme / brekninger / oppkast ( tidlig om morgenen ) - pruritus - perikarditt - CNS tretthet à kramper à koma à mors - perifer nevropati sensorisk og motorisk type 4

5 Konservativ behandling av kronisk nyresvikt Forebygge/redusere progresjon av nyresykdom (i) Formål: Behandle de reversible årsakene til renal dysfunksjon Bevare og/eller bedre nyrefunksjonen ( på sikt ) Forebygge / behandle komplikasjoner til nyresvikten Identifisere og forberede de aktuelle pasientene for dialyse / nyretransplantasjon Hypertensjonsbehandling à på alle nivåer - målsetning for systemisk blodtrykk BT 135/ 80 mmhg ved proteinuri ca.1 g/d BT 125/75 mmhg ved proteinuri >> 2 g/d - målsetning ved kun proteinuri reduksjon med minst 50 % senke intraglomerulært trykk med ACEI/ARB v/ normalt BT Forebygge/redusere progresjon av nyresykdom (ii) Proteininntak restriksjon à g/kg/d Fosfatinntak restriksjon ved hyperfosfatemi Hyperlipidemi à særlig høye TG ; lav HDL og små tette LDL Metabolsk acidose à ph <7.25 og / eller bicarbonat < 18 meq/l Hypertensjon - Prevalens à 80-85% av pas. med kronisk nyresvikt - hypervolemi hyppigst årsak (ofte uten synlige ødemer) - loop diuretika obligatorisk valg som antihypertensiva - enda mer aggressiv behandling hvis samtidig proteinuri - Behandlingen skal relateres til nyregrunnsykdom og komorbiditet ( CHD, DM, perifer karsykdom etc ) Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (i) KDIQO retningslinjer 2012 Hypervolemi à ved GFR < ml/min - saltinntak restriksjon - diuretika behandling ( virksomt kun med loop diuretika) Hyperkalemi - oliguri / anuri - høy K+ inntak ( kosthold) Salt intake : We recommend lowering salt intake to <90mmol ( <2g) per day of sodium (corresponding to 5g of sodium chloride) in adults, unless contraindicated (see rationale). (1C) - øket katabolisme (generelt) og metabolsk acidose - hypoaldosteronisme ( ACEI / ARB; aldosteronantagonister ) - medikamenter à NSAID ; betablokkere; digitalis;sandimmun 5

6 Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (ii) Metabolsk acidose à konsekvenser : - Kalsium og fosfat benfrigjøring p.g.a. benet s buffersystem - øket skjelettmuskel katabolisme - nedsatt albumin syntese - øket kortisol frigjøring - redusert IGF-1 frigjøring Bedrer /stopper utviklingen av nyresvikten KDIQO retningslinjer 2012 Ticking Bomb of CVD in CKD ACIDOSIS 3.4.1: We suggest that in people with CKD and serum bicarbonate concentrations <22 mmol/l treatment with oral bicarbonate supplementation be given to maintain serum bicarbonate within the normal range, unless contraindicated. (2B) Small dense LDL-C Lp (a) Low HDL-C Oxidised LDL-C Inflammation Oxidant Stress ROS, AGEs, AOPP Malnutrition Artery Endothelial dysfunction Ca P PTH Vascular calcification Diabetes Insulin resistance Proteinuria Renal dysfunction Hypertension Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product Metabolske forstyrrelser ved kronisk nyresvikt Sekundær HyperParaThyreoidisme ( SHPT) ipth ipth Bensykdom Renal osteodystrofi -Osteitis fibrosa -Frakturer -Bensmerter -Demineralisering Ca 2+ Vit D3 PO 4 Systemisk toksisitet Hjertekar - morbiditet / mortalitet Kutane forandringer Kronisk nyresykdom 6

7 Aktiv vitamin D3 funksjoner: Meget viktig aktør i samspillet Ca, P og PTH tarm - øker kalsiumabsorpsjonen - øker fosfatabsorpsjonen skjelett - stimulerer forkalkningen av osteoid vev - øker (sammen med PTH) resorpsjonen av Ca og P parathyreoidea - hemmer PTH syntese og -frigjøring nyrer - øker kalsium reabsorpsjonen i proximale tubuli PTH nivå og risiko for plutselig død Relativ risiko for plutselig død U kurve Ref 1.06 P < 0.05 n = , > 54,5 ( pmol/l) Serum ipth quintile Ganesh SK et al. J Am Soc Nephrol 2001;12: Calsium og fosfat ved kronisk nyresvikt HYPERFOSFATEMI the silent killer Hyperfosfatemi årsaker : à Redusert renal kapasitet for fosfat utskillelse à Nedsatt omdannelse til aktiv vit. D3 (lav) Hypokalsemi årsaker : à Nedsatt tarmabsorpsjon av kalsium à Redusert renal tubulær reabsorpsjon av kalsium à Stimulerer syntese og frigjøring av PTH ( største trigger!! ) høy Ca x P produkt > 5,0 - kun teoretisk konsept metastaserende kalsifikasjoner - blødtdelsvev à oftest i muskler og rundt store ledd - valvulær ( hjerte ) og visceral nedslag -- ischemi og flereorgansvikt - calciphylaxis uremisk kalsiemisk arteriolopati Hyperfosfatemi - uavhengig prediktor for hjertekar mortalitet!!! 7

8 Serum kalsium (total) nivå og risiko for CV død P < n = Relativ risiko for CV død Relativ risiko for CV død Serum fosfat nivå og risiko for CV død P < Ref n = P = 0.03 REF Ref < 2.2 < > [mmol/l] > 2.5 [mmol/l] Serum kalsium ( total ) Serum fosfat Adjusted for age, albumin, gender, years with ESRD, body mass index (BMI), dialysis dose, serum phosphorus, serum ipth, 15 co-morbid conditions and facility clustering effects Young E et al. Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 4):678(Abs W416) Pisoni R et al. Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl 4):678 (Abs W415) Adjusted for age, gender, BMI, years on dialysis, malnourishment, co-morbidities, haemoglobin (Hb), serum albumin, calcium, dialysis dose, country, hospitalization within 3 months prior to study entry, facility phosphate binder and intravenous vitamin D use Ca x P produktnivå og risiko for total mortalitet Relativ risiko for mortalitet Atherosclerosis vs. Uraemic Arteriolopathy n = P < Ref ( mmol2/l2 ) Serum Ca P quintile Cheese Chalk Block GA et al. Am J Kidney Dis 1998;31: Bars represent 95% CI 40 Risiko faktorer for uremisk arteriopati Traditional risk factors: Novel risk factors:! Hypertension! Diabetes Mellitus! Smoking! Dyslipidemia! Oxidative stress! Inflammation mikro CRP! Hyperhomocysteinaemia! Anaemia! Elevated Ca x P product 8

9 Tynntarmslimhinne Calcifylaksis Behandling av komplikasjoner ved nyresvikt (iii) CKD - MBD Renal osteodystrofi (i) à forstyrrelser i mineralmetabolismen à avvik i struktur/ arkitektur av skjelettet - osteitis fibrosa - predialyse - osteomalaci HD og PD - adynamisk bensykdom PD og HD 9

10 KDIQO retningslinjer 2012 Overveiende ABD ved peritoneal dialyse Renal osteodystrofi (ii) Tidlig start med aktiv vit.d3 Rocaltrol; Etalpha; Zemplar (paricalcitol) - ved egfr <40 ml/min og forhøyet PTH obs. Overdosering!!! - lav PTH og hyper Ca++ à adynamisk bensykdom - hyperfosfatemi - fare for kalsifisering og atherosklerose Paricalcitol ( Zemplar ) syntetisk vit.d analog Korrigere hypokalsiemien KDIQO retningslinjer 2012 Vitamin D supplementation in people with CKD 3.3.5: We suggest not to routinely prescribe vitamin D supplements or vitamin D analogs, in the absence of suspected or documented deficiency, to suppress elevated PTH concentrations in people with CKD not on dialysis. (2B) Behandling av komplikasjoner (iv) Hyperfosfatemi (i) ved GFR < 30 ml/min hva skjer? - nedsatt renal omdannelse til aktiv vit.d3 - sekundær hyperparathyreoidisme høy PTH - stigning i FGF 23 (Fibroblast growth factor) à redusert renal utskillelse av fosfat à Fosfatrestriksjon i diett - ca. 800 mg/d - også kombinert med lav proteininntak - godt mulig hos predialytiske pasienter 10

11 Behandling av komplikasjoner (iv) Hyperfosfatemi (ii) Fosfatrestriksjon ( kosthold ) forebygger SHPT ved nyresvikt Fosfatbindere p.o. - særlig ved GFR < 30 ml/min - Link - Al hydroxid ; obs.al (mest potente P-binder!!!) - Titralac - Ca carbonat - Phos-Ex - Ca citrat - Renvela Sevelamer (uten metal og Ca++) kation polymer via ionbytting - Fosrenol dannes uoppløselig Lantanfosfat i GI - Osvaren - Ca acetat + Mg karbonat Behandling av komplikasjoner (v) Hb g/dl aldri >13 g/dl Renal anemi - normocytær og normokrom - hypoproliferativ à erythropoietin mangel! à Tidlig utredning à kreatinin>180 µmol/l (GFR<40) à EPO behandling startes ved Hb <10 g/dl Renal anemi - årsaker Erythropoietin mangel hemning av Ery-syntesen uremiske toksiner kort Ery-overlevelse Jernmangel absolutt eller funksjonell Underernæring bl.a Vit.B12 og folat mangel Hyperparathyreoidisme direkte toksisk PTH effekt kronisk inflammasjon infeksjon (Mircera) 11

12 CREATE study N=605 predialytiske Hjertekar hendelser før ( A) og etter (B) oppstart av dyalyse N=605 T.Drueke NEJM 2006 Livskvalitet Favør av høy- Hb gruppen egfr Tid til Dialyse start Favør av lav- Hb gruppen N=605 CHOIR study N=1432 predialytiske T.Drueke NEJM

13 CHOIR study N=1432 Aranesp N=4038 TREAT study N=4038 M.Pfeffer NEJM 2009 Primære og sekundære endepunkter Ticking Bomb of CVD in CKD Obs. Økning i hjerneslag Small dense LDL-C Lp (a) Low HDL-C Oxidised LDL-C Inflammation Oxidant Stress ROS, AGEs, AOPP Artery Ca P PTH Vascular calcification Diabetes Insulin resistance Proteinuria Renal dysfunction TREAT M.Pfeffer NEJM 2009 N=4038 Malnutrition Endothelial dysfunction Lp(a)=lipoprotein (a); HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol Hypertension AGEs=advanced glycosylation end products; Ca x P=calcium-phosphorus product 13

14 Behandling av komplikasjoner (vi) Lipid Abnormalities in Renal Disease - hypertg Hyperlipidemi - nærmest normal total kolesterol ( underernæring?) - Kostveiledning ( hyper TG / lav HDL) - Statinbehandling ( hyperkol / små tette LDL ) Nyresvikt fører til betydelig øket risiko for prematur atherosklerose!!! Group Cholesterol Triglyceride HDL Nephrotic Syndrome Chronic renal failure Haemodialysis CAPD Post transplantation Wheeler (1998) Serum kolesterol og relativ risiko for død Hazard 1.15 HD n= PD n= Data from UK Renal Registry Inflammasjon og underernæring serum kolesterol mmol/ll Statin behandling hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon En randomisert kontollert studie hos nyretransplanterte ALERT Holdaas et al. Lancet; 2003; 361: Holdaas et al. Am J Transplant; 2005: 5; Tre randomiserte kontrollerte studier hos pasienter med kronisk nyresvikt og / eller dialyse 4D Wanner et al. NEJM 2005; 353: AURORA Fellstrøm et al. NEJM 2009; 360: SHARP Baigent et al. Lancet 2011; 377: Subjects free of event (%) ALERT Trial: Time to Cardiac Death or First Nonfatal MI Risk Reduction = 35% Fluvastatin Placebo *Definite MI. MI, myocardial infarction; ITT, intent-to-treat population. Years since randomization Analyses are stratified by country and coronary heart disease status at baseline. P= Holdaas H, Fellstrom B, Jardine A. et al. Lancet

15 4D Study in Diabetic Hemodialysis Patients: No Benefit of Statin Therapy 4 years 4D study 6 år Cumulative incidence of 30 primary endpoint 20 (%) 10 p=0.37 Placebo Atorvastatin Fordeler av statin ved lengre tids oppfølging No. at risk: Time (years) Placebo Atorvastatin D=Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353: Month: Visit: 14 days 1 AURORA: study design Hemodialyse pasienter Screening Patients (n~ 2750) Inclusion criteria ESRD, on hemodialysis for over 3 months years Exclusion criteria Statin within 6 months Kidney transplant likely within 1 year Creatine kinase >3xULN ALT >3xULN TSH >1.5xULN Treatment 12 5 Matching placebo (n~1350) 6-monthly 6 Final Rosuvastatin 10 mg daily (n~1350) Randomization 1:1 Study medication was administered until 620 patients had experienced a major CV event Cumulative incidence of primary endpoint (%) AURORA: primary endpoint Kaplan-Meier estimate of time to first major CV event Placebo Rosuvastatin HR=0.96 (95% CI ) P= Years from randomization No. at risk: Rosuvastatin Placebo Fellström B et al. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2005;6:9 SHARP: Assessment of LDL- lowering The results of the Study of Heart and Renal Protection (SHARP 25 SHARP: Major Atherosclerotic Events Proportion suffering event (%) Risk ratio 0.83 ( ) Logrank 2P= % Placebo Eze/simv Years of follow- up 15

16 SHARP: Major Atherosclerotic Events by renal status at randomization Non- dialysis (n=6247) Dialysis (n=3023) Eze/simv (n=4650) Placebo (n=4620) 296 (9.5%) 373 (11.9%) 230 (15.0%) 246 (16.5%) Major atherosclerotic event 526 (11.3%) 619 (13.4%) No significant heterogeneity between non- dialysis and dialysis patients (p=0.25) Risk ratio & 95% CI Eze/simv better 16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) Placebo better SHARP: Conclusions No increase in risk of myopathy, liver and biliary disorders, cancer, or nonvascular mortality No substantial effect on kidney disease progression Two- thirds compliance with eze/ simv reduced the risk of major atherosclerotic events by 17% (consistent with meta- analysis of previous statin trials) Similar proportional reductions in all subgroups (including among dialysis and non- dialysispatients) Skal pasienter med nyresvikt behandles med statiner??? Forventet effekt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon svarende til stadium II-II-IV Forventet effekt hos nyretransplanterte Forventet effekt hos dialysepasienter som ikke har uttalt inflammasjon/malnutrisjon Behandling av uremiske komplikasjoner Underernæring à Korrelert til øket mortalitet ( i dialyse ) - lav matinntak / anoreksi - redusert intestinal absorpsjon - metabolsk acidose à Pålitelige markører - se- albumin og kroppsvekt ( BMI ) à ved egfr <20 ml/min à obs.lav proteininntak g/kg/d hindrer uremiutvikling? Negativ effekt av underernæring på overlevelse ved dialysestart s- albumin s- kreatinin 16

17 KDIQO retningslinjer 2012 Protein intake : We suggest lowering protein intake to 0.8 g/kg/day in adults with diabetes (2C) or without diabetes (2B) and GFR <30 ml/min/ 1.73 m2 (GFR categories G4-G5), with appropriate education. Invers epidemiologi hos dialysepas : We suggest avoiding high protein intake (>1.3 g/kg/day) in adults with CKD at risk of progression. (2C) Dårlig kvalitet på dialyse!!! Diskuter med nyrelege KDIQO retningslinjer 2012 Lifestyle : We recommend that people with CKD be encouraged to undertake physical activity compatible with cardiovascular health and tolerance (aiming for at least 30 minutes 5 times per week), achieve a healthy weight (BMI 20-25, according to country specific demographics), and stop smoking. (1D) Additional dietary advice : We recommend that individuals with CKD receive expert dietary advice and information in the context of an education program, tailored to severity of CKD and the need to intervene on salt, phosphate, potassium, and protein intake where indicated. (1B) 17

18 Takk for oppmerksomheten og lykke til videre! 18