Tomosyntese i mammografiscreening

Transkript

1 Tomosyntese i mammografiscreening Statusrapport per desember Rapporten er utarbeidet av Nasjonal rådgivningsgruppe for Mammografiprogrammet

2 Tomosyntese i mammografiscreening Redaktør: Solveig Roth Hoff Skrivegruppe: Solveig Roth Hoff, Barbro Iversen, Jon Lømo, Kristin Pedersen og Per Skaane Layout og design: Åsne Sørlien Holen, Solveig Hofvind og Scriptoriet Trykk: Møklegaards trykkeri AS Anbefalt referanse: Tomosyntese i mammografiscreening. Oslo: Kreftregisteret, ISBN: Henvendelse: Mammografiseksjonen e-post: mammografiprogrammet@kreftregisteret.no/solveig.hofvind@kreftregisteret.no tlf.:

3 Tomosyntese i mammografiscreening Statusrapport per desember 2015

4

5 Forord Medlemmer av den Nasjonale Rådgivingsgruppen i Mammografiprogrammet har samlet tilgjengelig dokumentasjon om Digital Bryst Tomosyntese (DBT) i denne rapporten. I tillegg har de innhentet verdifull informasjon knyttet til tekniske og praktiske aspekter ved utstyret fra alle leverandørene som er på markedet i dag. Rapporten representerer et svært viktig dokument i prosessen mot en eventuell overgang fra digital mammografi (2D) til DBT i Mammografiprogrammet. Arbeidsgruppen er tydelige i sin konklusjon: det er i dag er for lite kunnskap om effektene av, resultater fra og erfaringer med bruk av DBT til å ta metoden i bruk i Mammografiprogrammet. Studier som har benyttet utstyr fra Hologic har vist at DBT har en høyere deteksjonsrate av brystkreft enn det vi finner ved bruk av 2D. Fra Siemens finnes det kun en studie, men det mangler studier fra blant annet GE. I Mammografiprogrammet benyttes utstyr fra flere leverandører, som også kan tilby DBT. I et nasjonalt screeningprogram er det naturlig å kunne tilby kvinnene samme tilbud, uansett hvor i landet de er bosatt. Det er derfor viktig å få resultater fra studier utført fra alle leverandørene. DBT gir oss nye utfordringer, både i forhold til den økte deteksjonsraten og i forhold til kost-nytte. En økt deteksjonsrate av screeningoppdaget brystkreft kan bety at teknikken gir enda lenger lead-time enn 2D. En økt deteksjonsrate av svulster i et tidlig stadium skal teoretisk sett føre til en redusert forekomst av avanserte svulster og høyere sensitivitet, det vil si mindre intervallkreft. Hvorvidt den økte deteksjonen er knyttet til langsomvoksende svulster som ikke ville gitt kvinnene symptomer i deres levetid dersom de ikke hadde deltatt i screening er i dag uklart. Dette er faktorer vi må få mer kunnskap om, og som støtter arbeidsgruppens konklusjon. Andre utfordringer med DBT i screening er krav til lagringskapasitet og lengre tydetid. Lagringskapasitet bør ikke representere noe problem i dag med de systemene som nå finnes og de reduserte kostnadene som råder for overføring og lagring av data i forhold til da 2D ble innført. At tydetiden ved DBT er noe høyere enn ved 2D kan skyldes at det er en ny teknikk og at nye prosedyrer for lesing må utarbeides og automatiseres. Videre er det potensiale for å redusere etterundersøkelsesraten også i Norge, selv om det er resultater fra studier i USA som viser de mest overbevisende resultatene i den sammenheng. Dette kan bety at netto tid til tyding og etterundersøkelser kan gå i favør av DBT, men vi trenger studier for å få slik kunnskap. Hologic planlegger en randomisert studie i England hvor de vil inkludere kvinner. Videre er det igangsatt flere studier i Europa. I Norge vil vi presentere resultater fra OVVV-studien (Oslo, Vestre Viken og Vestfold) i løpet av våren 2016 og det vil igangsettes en stor randomisert trial i Bergen hvor kvinnene skal randomiseres til 2D eller DBT med GE sitt utstyr. På vegne av Nasjonal Rådgivingsgruppe og de ansatte i Mammografiprogrammet vil jeg rette en stor takk til prosjekt/skrivegruppen for en grundig rapport som også har gitt plass til gode refleksjoner og kommentarer rettet til de praktiske delene av en eventuell implementering. Vi ser frem til oppfølgende resultater fra studier som er gjennomført, fra studier som er i gang og studier som er i planleggingsfasen. Disse resultatene kan bidra til at det kan fattes en beslutning om bruk av DBT i Mammografiprogrammet. En slik beslutning skal imidlertid fattes etter at metoden er vurdert etter de retningslinjene som gjelder. Kreftregisteret, Solveig Hofvind Leder Mammografiprogrammet

6

7 Innhold 1 Bakgrunn og mandat Organisering av arbeidet Bakgrunn Digital brysttomosyntese (DBT) Tomosynteseteknikk og stråledose Teknisk kvalitetskontroll Resultater fra studier - digital brysttomosyntese (DBT) Kliniske studier Europeiske prospektive screeningstudier Retrospektive amerikanske screeningstudier Cost-benefit-analyser Synspunkt fra International Agency for Research on Cancer Working Group Planlagte studier Hvilken kunnskap mangler vi om nytten av tomosyntese i screening? Resultat fra ulike leverandører av DBT Sensitivitet effekt på rate av intervallkreft og screeningoppdaget kreft i neste runde Epidemiologisk overdiagnostikk og overbehandling Cost-benefit-analyser Individualisert eller for alle? Hva må gjøres før det eventuelt er aktuelt å innføre tomosyntese som standard undersøkelse i Mammografiprogrammet? 14 5 Oppsummering og arbeidsgruppens standpunkt 14 6 Summary in English 15 7 Referanser 16 Vedlegg 1: Oversikt over aktuelle studier 18 Vedlegg 2: Spørreskjema med svar fra leverandørene angående deres systemer for tomosyntese 22 Vedlegg 3: Teknisk kvalitetskontroll 45

8

9 1 Bakgrunn og mandat Mammografiseksjonen ved Kreftregisteret får stadig henvendelser fra brystdiagnostiske sentra som skal bytte ut teknisk utstyr, og som ønsker å vite om de kan benytte tomosyntese som screeningmodalitet. På møte i Nasjonal Rådgivningsgruppe for Mammografiprogrammet ble det diskutert hvorvidt det var aktuelt å kontakte Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten (Kunnskapssenteret) med tanke på å få gjort en metodevurdering av tomosyntese i mammografiscreening innenfor rammene av «Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten». Rådgivningsgruppa mente det var for tidlig å be om en slik vurdering, da det per i dag er få publiserte studier om tomosyntese i mammografiscreening. Det er imidlertid mange studier under arbeid, som sannsynligvis vil bli publisert i løpet av de neste årene. Rådgivningsgruppa ønsket i stedet en «intern» vurdering i Mammografiprogrammet og opprettet derfor en prosjektgruppe som fikk i oppdrag å skrive en statusrapport for tomosyntese i mammografiscreening. 1.1 Organisering av arbeidet Rapporten er utarbeidet av en prosjektgruppe bestående av: Solveig Roth Hoff, radiolog, leder av Nasjonal Rådgivningsgruppe Barbro Iversen, radiolog, medlem av Nasjonal Rådgivningsgruppe Jon Lømo, patolog, medlem av Nasjonal Rådgivningsgruppe Kristin Pedersen, fysiker, medlem av Nasjonal Rådgivningsgruppe Per Skaane, radiolog, ansvarlig for «The Oslo Tomosynthesis Screening Trial» og forfatter av flere artikler om bruk av tomosyntese Solveig Roth Hoff har ledet arbeidet. Arbeidsgruppen avholdt telefonmøter og og har ellers kommunisert via epost. Rapporten inneholder tre vedlegg: Vedlegg 1 gir en systematisk oversikt over aktuelle artikler, Vedlegg 2 inneholder respons på en rekke spørsmål prosjektgruppen sendte leverandører av tomosynteseutstyr, og vedlegg 3 inneholder informasjon om teknisk kvalitetskontroll. 1.2 Bakgrunn Brystkreft er den hyppigste kreftformen hos kvinner både nasjonalt og internasjonalt, og årlig blir det påvist om lag 3000 nye tilfeller hos kvinner i Norge [1]. På verdensbasis er brystkreft også den vanligste årsaken til kreftdød hos kvinner [2]. På bakgrunn av dette har mange land i den vestlige verden innført populasjonsbaserte mammografiscreeningprogram. Hensikten med disse programmene er å redusere dødelighet av brystkreft ved å påvise svulster i en tidlig fase mens sykdommen fortsatt kan helbredes. Det norske Mammografiprogrammet har vært landsdekkende siden 2005 og gir kvinner i aldersgruppen år tilbud om mammografiscreening annethvert år [3]. Mammografiscreening i Norge foregår per i dag med digital 2D-mammografi, med unntak av i Oslo der det blir brukt syntetiske 2D-mammografibilder+digital brysttomosyntese (DBT) som ledd i en studie. Samleanalyser har vist en reduksjon i brystkreftdødelighet på 20-25% blant kvinner som inviteres til mammografiscreening [4;5] og en effekt på 35% for kvinner som faktisk møter til screening. Resultater fra det norske Mammografiprogrammet har vist 43% lavere brystkreftdødelighet blant de som møter i programmet sammenlignet med de som ikke møter [6]. Kvinner med screeningpåvist brystkreft har svulster i tidligere stadium og blir oftere behandlet med brystbevarende kirurgi sammenlignet med kvinner som ikke deltar i screeningprogram [7;8]. Imidlertid er mammografiscreening også assosiert med negative aspekt som falske positive tyderesultat, overdiagnostikk (påvising av saktevoksende svulster som ikke ville blitt erkjent i kvinnenes levetid hvis de ikke hadde deltatt i et screeningprogram) og overbehandling. Hvis man kan finne en screeningtest med høyere sensitivitet og spesifisitet enn 2Dmammografi vil det derfor kunne være mulig å øke den positive effekten av brystkreftscreening. Sensitiviteten ved mammografi avtar ved økende brysttetthet. Dette skyldes at overprojeksjon av kjertelvev kan «skjule» kreftsvulster, og sannsynligheten for dette øker desto mer kjertelvev det er i brystet [9]. Overprojeksjon av ulike strukturer i brystet medfører også falske positive screeningundersøkelser, enten ved at avgrensingen av en (godartet) masse ikke lar seg vurdere på grunn av overprojiserende kjertelvev, eller ved at normale strukturer projiserer seg over hverandre og gir inntrykk av å representere patologiske forandringer. 7

10 1.3 Digital brysttomosyntese (DBT) For å løse problemet med overprojeksjon av kjertelvev er teknikken digital bryst-tomosyntese (DBT) utviklet. DBT er en relativt nyutviklet tredimensjonal (3D) avbildningsteknikk som har potensial til å forbedre nøyaktigheten i mammografi ved å redusere effekten av overprojiserende vev. Grunnlaget for tomografisk avbildning ble lagt på tallet. Klinisk anvendelse av tomosyntese i mammografi ble først en realitet flere tiår senere, etter utviklingen av fullfelts digitale detektorer, rask databehandling og framskritt innen rekonstruksjon og etterprosesseringsalgoritmer [10]. Apparatur for DBT skiller seg i hovedsak fra ordinære mammografiapparater ved at røntgenrøret kan bevege seg i en bue over detektoren. Ved å endre røntgenrørets posisjon og gjøre eksponeringer ved gitte intervaller/vinkler får man en serie projeksjonsbilder. Projeksjonsbildene registrert av detektoren prosesseres til et pseudo-3d tomografisk bilde av brystet ved bruk av rekonstruksjonsalgoritmer. For rekonstruksjon av faktiske 3D-bilder må bildeopptaket gjøres for en full sirkel, dvs. 360 grader. Betegnelsen «pseudo-3d» er benyttet her fordi bildeopptak i DBT gjøres for et begrenset vinkelutslag. Det er vanlig å rekonstruere med en snitt-tykkelse på 1 mm, men større tykkelser kan også benyttes. På tydestasjonen kan tyderen bla vertikalt igjennom snittbildene. Bildekvaliteten i DBT er svært avhengig av systemets geometri og valg av parametere for bildeopptak, rekonstruksjon og bildevisning. Den totale vinkelen røret beveger seg har betydning for oppløsningen både i «dybden» og i planene. Teoretisk vil dybdeoppløsningen bli bedre jo større vinkelutslaget er, men på bekostning av oppløsningen i de rekonstruerte planene [11;12]. Produsentene av utstyr for DBT har gjort ulike valg og prioriteringer både når det gjelder konstruksjon og geometri, bildeopptak, og rekonstruksjon. Det fins ikke standarder for de ulike komponentene. Eksempelvis finner man betydelig variasjon i vinkelutslag fra produsent til produsent, fra +/- 7.5 grader til +/- 25 grader. I tillegg til å spille inn på oppløsingen i bildene, vil vinkelutslaget og vinkelavstanden mellom hver eksponering også ha betydning for antallet projeksjoner (eksponeringer). Dette vil i sin tur ha innvirkning på hvor lang tid det tar å gjøre et komplett bildeopptak. Det vil også ha innvirkning på stråledosen knyttet til undersøkelsen siden bildekvaliteten avhenger av at dosen til detektor for hvert projeksjonsbilde er tilstrekkelig høy. 1.4 Tomosynteseteknikk og stråledose Produsenter av utstyr for mammografi oppleves generelt å være svært bevisste når det gjelder stråledoser, som for ordinær 2D-mammografi både kan være regulert i lov og forskrift [13] og i internasjonale retningslinjer [14]. Fordi teknikken er relativt ny foreligger det ikke slike reguleringer for DBT. Det er derfor vanlig å se og vurdere dosene i DBT i lys av dosegrensene for 2D-mammografi. Fastsettelse av dosegrenser bygger på en avveining mellom risiko og gevinst. En høyere dose med DBT enn med 2D-mammografi kan være akseptabel hvis den økte doserisikoen mer enn oppveies av en forbedring i sensitivitet. Som beskrevet i forrige avsnitt, fører valg knyttet til apparatkonstruksjon, geometri og antall eksponeringer til forskjeller i dose for hvert bildeopptak i DBT mellom produsentene. Stråledosen påvirkes også av antallet bildeopptak som gjøres for hver undersøkelse. I en standard 2D-mammografiscreeningundersøkelse blir det tatt to bilder av hvert bryst: ett frontbilde (craniocaudal CC) og ett skråbilde (mediolateral oblique MLO). Med tanke på å påvise endringer er det også vanlig å sammenligne de nyeste bildene med bildene fra en tidligere undersøkelse. Det fins ingen fasit på hva som er «riktig» teknikk for screening med DBT. All kunnskap om effekten av mammografiscreening i Norge er basert på 2Dmammografi. Ved utprøving av DBT i screening har man lagt vekt på at undersøkelsen skal være minst like god som ved 2D-mammografi. I den første screeningstudien med DBT ved Oslo universitetssykehus (OUS) fikk derfor kvinnene som deltok både en 2D- og en DBT-undersøkelse [15]. Dette ga bl.a. et sett med bilder i samme format som ved tidligere praksis, noe som ga anledning til sammenligning av bilder i samme format. Kvinnene fikk en ekstra dosebelastning som ble vurdert som akseptabel på bakgrunn av at dosen per eksponering relativt sett var lav, at ekstrabelastningen kun ville forekomme ved ett screeningframmøte, og at den ekstra undersøkelsen også kunne øke sannsynligheten for å oppdage eventuell brystkreft. Produsenten av utstyret som benyttes ved OUS har utviklet en metode for å konstruere 2D-bilder basert på projeksjonsbildene fra DBT-opptaket, såkalte syntetiske 2D-bilder [16]. Resultater fra Oslostudien viste at deteksjonen av brystkreft med syntetisk 2D+DBT var sammenlignbar med deteksjonen med konvensjonell 2D+DBT [16]. Andre leverandører har, eller jobber med, tilsvarende løsninger. Hvis man kommer fram til at kombinasjonen med 2D og DBT gir best resultat, kan man ved hjelp av syntetiske 2D-bilder få både 2Dog DBT-bilder fra DBT-undersøkelsen uten den ekstra dosebelastningen. 8

11 Dosen per bildeopptak er kun én av flere faktorer som bestemmer hvilken dose en pasient får ved en undersøkelse med DBT. For å redusere dosen kan man gi avkall på 2D-undersøkelsen, eller gå over til å kun benytte ett 2D-bilde+DBT [17]. I en sammenligning av doseestimater for DBT og 2D-mammografi inkluderer Svahn et al. studier med utstyr fra flere produsenter, med DBT alene i ett eller to plan, og med DBT som tillegg til 2Dmammografi [18]. I disse studiene var DBT brukt alene assosiert med fra en betydelig lavere til en noe høyere stråledose sammenlignet med sammenlignbare 2Denheter, med doseratioer (DBT/2D) i området fra 0.34 til 1.0 for DBT i kun ett plan, og 0.68 til 1.17 for DBT i to plan. For DBT i kombinasjon med 2D fant man doseratioer i området 1.03 for DBT i ett plan pluss 2D, og 2.0 til 2.23 for DBT i to plan pluss 2D. I sistnevnte tilfelle ble dosen redusert med omkring 45% når ordinære 2D-bilder ble erstattet av syntetiske 2D-bilder. 1.5 Teknisk kvalitetskontroll Teknisk kvalitetskontroll benyttes for å dokumentere og følge opp ytelsen på det aktuelle utstyret. Nasjonal lovgivning innen strålevern stiller krav om teknisk kvalitetskontroll. For mammografiscreening er det spesifisert at det skal foreligge et program for teknisk kvalitetssikring. For å kunne etablere standarder for teknisk ytelse og legge til rette for sammenligning av utstyr, er det nødvendig med testprosedyrer som kan benyttes for DBTsystemer uavhengig av produsent. Bortsett fra for beregning av doser har det vist seg å være krevende å komme fram til relevante prosedyrer. Det arbeides med en generisk protokoll i Europa, men det synes som at en del arbeid gjenstår før arbeidet er ferdigstilt. Utfyllende informasjon om teknisk kvalitetskontroll er gitt i Vedlegg 3: Teknisk kvalitetskontroll. 2 Resultater fra studier - digital brysttomosyntese (DBT) 2.1 Kliniske studier Det har de siste årene blitt gjennomført mange kliniske studier som vurderer effekten av DBT. De fleste av disse studiene er basert på små og utvalgte serier, eller er test-settserier som inneholder en høy andel krefttilfeller. To oversiktsartikler publisert i 2011 og 2013 har sammenfattet resultater fra kliniske DBTstudier [19;20]. En oversikt over en del aktuelle studier er gitt i Vedlegg 1. Kort oppsummert gir de kliniske studiene gode holdepunkt for at 2D-mammografi+DBT brukt i klinisk sammenheng gir økt nøyaktighet sammenlignet med mammografi alene, i form av økt deteksjon av brystkreft og redusert antall falske positive tyderesultat. På bakgrunn av dette kan DBT ha potensial for å øke nøyaktigheten også ved mammografiscreening. I mange av de kliniske studiene er DBT bare utført etter mistenkelige funn på 2D-mammografi, noe som gjør at man ikke får vurdert hvilket potensial DBT har for å påvise kreft hos pasienter der 2D-mammografi er normal. Av samme årsak vil effekten på reduksjon av andel falsk positive kunne bli overestimert i slike studier, da man ikke vet om undersøkelser som blir tolket normale ved 2D-mammografi ville blitt tolket positive ved DBT. For å avklare om DBT gir økt nøyaktighet også ved mammografiscreening trenger man derfor resultater fra dedikerte screeningstudier. 2.2 Europeiske prospektive screeningstudier Det er per i dag publisert data fra tre europeiske prospektive screeningstudier. The Oslo Tomosynthesis Screening Trial er en prospektiv screeningstudie der kvinner invitert til Mammografiprogrammet i Oslo ble undersøkt med vanlig 2Dmammografi og DBT [15]. Studien dekker en screeningrunde fra november 2010 til desember Utstyret som ble brukt var Hologic Selenia Dimensions. Vanlig 2D-mammografi og DBT ble utført i samme kompresjon, og det ble tatt to bilder av hvert bryst med begge teknikker. Hver undersøkelse ble tolket uavhengig av fire radiologer i følgende armer: [A:] 2D-mammografi [B:] 2D-mammografi+computer-assistert deteksjon (CAD) [C:] 2D-mammografi+DBT [D:] syntetisk 2D+DBT 9

12 Alle undersøkelser som fikk tydescore 2 (Sannsynlig benign kan trenge etterundersøkelse eller deselekteres) eller høyere i minst en av armene ble diskutert i et konsensusmøte, der det ble besluttet om kvinnen skulle etterinnkalles eller ikke. Det er foreløpig publisert tre interimanalyser fra denne studien. En av interimanalysene inkluderer undersøkelser utført i tidsrommet november 2010 til desember 2011 [15]. Av kvinner som fikk tilbud om å delta i studien var det kvinner som takket ja. Man har sammenlignet resultater fra arm C og A (2D+DBT versus 2D). Denne analysen viste at cancer deteksjonsraten økte med 1.9/1000 screenede ved 2D+DBT sammenlignet med 2D alene (cancer deteksjonsrate 8.0/1000 screenede ved 2D+DBT versus 6.1/1000 screenede ved 2D, p=0.001), noe som tilsvarer en økning på 27%. Det var en 40% økning i deteksjon av invasive cancere (p<0.01) mens deteksjonsraten for DCIS var den samme for de to metodene. Videre viste analysene 15% reduksjon i falsk-positive tydescore ved 2D+DBT sammenlignet med 2D alene (5.3% ved 2D+DBT versus 6.1% ved 2D, p<0.001) [15]. Denne studien er ikke designet for å kunne vurdere hvordan seleksjonsraten blir endret ved bruk av DBT, ettersom alle pasienter som var tydet positivt i en av armene gikk til consensus (dvs at resultatet fra DBT var kjent for alle kasus i consensusmøtene). Resultatene indikerer imidlertid at man har et potensial for å redusere antall falsk positive etterundersøkelser (etterundersøkelser der det ikke blir påvist brystkreft). Gjennomsnittlig tydetid i denne studien var 45 sekunder for 2D-undersøkelser og 90 sekunder for 2D+DBT. En annen interimanalyse fra denne studien sammenlignet resultater fra uavhengig dobbelttyding ved 2D+DBT (armene C og D) med resultater fra uavhengig dobbelttyding ved 2D (armene A og B) [21]. Man fant her at cancer deteksjonsraten økte med 30% ved 2D+DBT sammenlignet med 2D alene (9.4/1000 ved 2D+DBT vs 7.1/1000 ved 2D, p<0.001.) Positiv prediktiv verdi (påviste krefttilfeller blant 100 selekterte) var 24.7% for 2D og 25.5% for 2D+DBT, p=0.97. Gjennomsnittlig tydetid i denne studien var 48 sekunder for 2D og 89 sekunder for 2D+DBT. En tredje interrimanalyse fra denne studien sammenlignet resultat for vanlige 2D-bilder og syntetiske 2D-bilder og konkluderer med at syntetiske 2Dbilder+DBT ga et like godt resultat som vanlige 2Dbilder+DBT [16]. Totalresultater fra denne studien forventes publisert sent 2015/tidlig 2016 og vil også inkludere analyse av intervallkreft. Screening with Tomosynthesis OR standard Mammography (STORM) er en prospektiv ikke-randomisert studie som sammenligner 2D-mammografi med kombinert 2D-mammografi og DBT (2D+DBT) blant 7292 kvinner som møtte til screening i Trento og Verona, Italia [22]. Det ble tatt bilder i to plan av hvert bryst med begge teknikker, og 2D og DBT bildene ble tatt i samme kompresjon. Apparaturen som ble benyttet var Hologic Selenia Dimensions. Gransking av bildene ble utført med sekvensiell tyding, der samme radiolog først tydet kun 2D-bildene og deretter 2D- og DBT-bildene i kombinasjon. Cancer deteksjonsraten var 5.3 /1000 screenede for 2D sammenlignet med 8.1/1000 screenede for 2D+DBT, noe som representerer en økning i cancer deteksjonsraten på 2.7/1000 (95% CI ). I studien var det 5.5% falske positive. Hvis man bare hadde tilbakekalt de som hadde positiv 2D+DBT kunne man ha redusert den falsk positive raten med 17.2% uten å ha mistet noen av cancerene som ble påvist i studiepopulasjonen. På grunn av sekvensiell tyding er imidlertid ikke denne studien designet slik at man får en direkte vurdering av effekt på seleksjonsraten. The Malmo Breast Tomosynthesis Screening Trial er en prospektiv studie som startet i 2010 og har som målsetning å inkludere kvinner i alderen år, tilfeldig utvalgt fra populasjonen i det offentlige screeningprogrammet i Malmø, Sverige [17]. Kvinnene i studien tar både ett-plans DBT og 2-plans 2Dmammografi. Apparaturen som blir benyttet er Siemens Mammomat Inspiration. Screeningbildene blir tydet i to forskjellige armer. I den ene armen blir først DBT-bildene tydet, deretter ser man i tillegg på vanlige 2D-bilder og til slutt sammenligner man bildene med gamle 2D-bilder. I den andre tydearmen blir først vanlige 2D-bilder tydet, deretter sammenlignet med gamle 2D-bilder og til slutt blir det satt en score for brysttetthet. Det blir gitt en separat tydescore i hvert trinn av tydeprosessen. Alle med positiv tydescore i en av de to armene går til et arbitrationmøte der minst to radiologer ser over alle bildene på ny og avgjør om kvinnen skal etterinnkalles. Det er foreløpig publisert data fra en interimanalyse av 7500 kvinner [17]. Deteksjonsraten for ett-plans DBT var 8.9/1000 sammenlignet med 6.3/1000 for 2D (40% økning, p<0.0001). Etterundersøkelsesraten etter arbitration var 3.8% med DBT og 2.6% med 2D (43% økning), p< Positiv prediktiv verdi (påviste krefttilfeller blant 100 etterundersøkte) var 24% både for DBT og 2D. På grunn av at studien er gjennomført med sekvensiell tyding og der alle med positiv tydescore går 10

13 til et arbitrationmøte er heller ikke denne studien designet for å vurdere hvordan seleksjonsraten blir endret ved bruk av DBT. Kort oppsummert har man i alle de tre prospektive europeiske screeningstudiene påvist en økt deteksjonrate av brystkreft. Oslo-studien og STORM studien viser begge en mulighet for at DBT vil kunne gi et lavere antall falske positive tyderesultat, mens foreløpige resultater fra Malmø-studien viser en økning i antall falske positive tyderesultat. Imidlertid er ingen av disse studiene designet for å vurdere hvordan seleksjonsraten ble påvirket ved bruk av DBT ettersom resultater fra både DBT-tyding og 2D-tyding var kjent ved consensusmøtet, og da det i STORM- og Malmöstudiene ble benyttet sekvensiell tyding. Både Oslostudien og STORM-studien sammenligner effekten av to plans 2D+to plans DBT versus bare to plans 2D ved bruk av system fra Hologic, mens Malmø-studien sammenligner effekten av ett plans DBT alene versus to plans 2D ved bruk av system fra Siemens. 2.3 Retrospektive amerikanske screeningstudier Friedewald publiserte i 2014 en retrospektiv analyse fra 13 ulike brystsentre i USA som sammenlignet 2D med 2D+DBT [23]. Studien inkluderte screeningundersøkelser ( D og D+DBT) og ble gjennomført i forbindelse med overgang fra 2Dmammografi til kombinasjon av 2D-mammografi og DBT ved ulike screeningsentre i USA. Denne overgangen ble utført forskjellig fra senter til senter: ved noen få senter ble alt utstyr skiftet samtidig, slik at det etter oppstart med DBT bare ble gjort 2D+DBT mammografi. På de fleste sentrene ble imidlertid utskiftingen av apparatur gjort gradvis slik at det i «tomosynteseperioden» bare var en del av kvinnene som ble undersøkt med DBT. Alle sentrene brukte tomosyntese-system fra Hologic. Samleresultat for alle de ulike sentrene viser en etterundersøkelsesrate på 10.7% ved 2D sammenlignet med 9.1% ved 2D+DBT, p<0.01. Biopsifrekvens var 1.81% ved 2D versus 1.93% ved 2D+DBT. Deteksjonsraten av brystkreft var 4.2/1000 screenede ved 2D versus 5.4/1000 ved 2D+DBT, p=0.04. Deteksjonsraten for infiltrerende brystkreft var 2.9/1000 screenede ved 2D versus 4.1/1000 ved 2D+DBT, p<0.01. Det er også publisert individuelle resultater for flere av sentraene som inngikk i denne studien [24 28]. Alle enkeltstudiene viste en signifikant reduksjon i etterundersøkelsesraten. En prospektiv studie som sammenlignet tydetid viste en gjennomsnittlig tydetid på 2.8 minutter +/-0.9 minutter ved DBT+2D sammenlignet med 1.9 minutter +/-0.6 minutter for 2D alene [29]. De amerikanske screeningstudiene er basert på screeningprogram som anbefaler årlig screening, og som også inkluderer kvinner utenfor aldersgruppen år. I USA gjennomføres screeningtydingen kun med en radiolog. 2.4 Cost-benefit-analyser Bonafede et al har publisert en studie som estimerer kostnad-nytteeffekt ved bruk av DBT i screening i USA [30]. Studien er basert på en modell som tar utgangspunkt i kvinner som tar screeningmammografi årlig og sammenligner 2D med bruk av 2D+DBT. Modellen fokuserer på to områder som kan gjøre bruk av DBT gunstig: 1) reduksjon i antall falsk positive tyderesultat med følgende reduksjon i antall etterundersøkelser, 2) påvisning av brystkreft på et tidligere tidspunkt der kreftsvulsten er i et tidligere stadium og behandlingsutgiftene er lavere. Nytteverdi for DBT ble beregnet til $78.53 per kvinne som blir screenet. Når man justerte for en hypotetisk $50 økning i screeningkostnader ved bruk av DBT ble resultatet at man sparer $28.53 per kvinne som blir screenet. Modellen som ble brukt baserte seg på en etterundersøkelsesrate på 15.35% for 2D og 10% for 2D+DBT og en cancer deteksjonsrate på 4.65/1000 screeningundersøkelser for begge grupper, men der man i 2D+DBT gruppen gikk ut fra at det var en mer gunstig stadiefordeling av svulstene. Lee et al har publisert en simuleringsstudie som estimerer kostnad-nytte-effekt av screening annethvert år i USA med 2D-mammografi+DBT versus 2Dmammografi alene blant år gamle kvinner med tette bryst [31]. Økte kostnader per kvalitets-justerte leveår ved å screene med 2D+DBT ble beregnet til $ Grenseverdien for kost-nytteeffekt var satt til $ per kvalitets-justerte leveår. Etter 12 runder med screening hadde man unngått 0.5 dødsfall og 405 falske positive tyderesultat per 1000 kvinner. Forutsetningen for å oppnå en kostnads-nytteeffekt var at DBT ble priset adekvat (opp til $226 for DBT+2D versus $139 for 2D alene). Nedgangen i antall falsk positive tyderesultat var en viktig bidragsyter for å oppnå den beregnede kostnads-nytte-effekten. Begge disse studiene er simuleringsstudier. Generelt ligger etterundersøkelsesraten mye høyere i USA enn i Europa, og potensialet for å spare kostnader ved å redusere antall etterundersøkelses vil ikke være like høyt i Europa. Det er ikke publisert cost-benefit-analyser for bruk av DBT i europeiske screeningprogram. 11

14 2.5 Synspunkt fra International Agency for Research on Cancer Working Group 2015 International Agency for Research on Cancer (IARC) er ansvarlig for IARC Handbook of cancer prevention Breast Cancer Screening, som sist ble oppdatert i IARC Working Group arbeider nå med en ny oppdatering av denne håndboken. I forbindelse med dette publiserte IARC i juni 2015 en oppdatert uttalelse vedrørende synspunkt på ulike sider ved brystkreft screening [32]. Denne uttalelsen inneholder følgende kommentarer rundt eksisterende kunnskap om bruk av tomosyntese i brystkreftscreening: Metode Mammografi + tomosyntese versus mammografi alene: Bevisstyrke Reduserer brystkreftdødelighet Øker deteksjonsraten av invasiv og in situ cancer Øker først og fremst deteksjonsraten av invasiv cancer Reduserer intervallkreft-raten Reduserer andelen av falskt positive screening-utfall Inadekvat Tilstrekkelig Begrenset Inadekvat Begrenset Vurderingen utført av IARC er basert på få studier, og bevisstyrken vil således kunne endre seg når det foreligger resultat fra flere studier. 2.6 Planlagte studier Studier som er under gjennomføring/planlegging Norge: Oslo, Vestre Viken og Vestfold (OVVV-studien): Prospektiv studie med tomosyntese (Oslo) versus 2D (Vestre Viken og Vestfold) i Mammografiprogrammet. Studieperioden er februar februar 2016 (Hologic) Norge: Bergen Prospektiv studie hvor kvinner som møter til screening i 2016 og 2017 (en screeningrunde) skal randomiseres til 2D eller syntetisk 2D+DBT (GE) Italia: Studie med oppstart høst 2014 (GE) Italia: Multisenterstudie under planlegging (flere leverandører) USA/Canada: TMIST randomisert multisenterstudie med flere leverandører. Planlagt oppstart Pilotstudie underveis i Canada Spania: Prospektiv studie som startet i februar 2015 Cordoba (Hologic) 12

15 3 Hvilken kunnskap mangler vi om nytten av tomosyntese i screening? Basert på de resultatene som er tilgjengelige synes det som bruk av 2D-mammografi+DBT reduserer etterundersøkelsesraten og øker raten av screening-detektert brystkreft i et screeningprogram sammenlignet med konvensjonell mammografi alene. Det er imidlertid flere viktige spørsmål som må avklares før man får en fullstendig oversikt over effekten av DBT i mammografiscreening. 3.1 Resultat fra ulike leverandører av DBT Det er viktig å påpeke at to av de europeiske screeningstudiene (Oslo og STORM) samt flertallet av de kliniske studiene er utført med samme type utstyr Hologic Selenia Dimensions. Ettersom de ulike leverandørene av DBT benytter seg av ulike prinsipper når det gjelder teknisk gjennomføring, vil ikke resultatene fra studier gjort på utstyr fra en leverandør uten videre kunne overføres til systemer fra andre leverandører. 3.2 Sensitivitet effekt på rate av intervallkreft og screeningoppdaget kreft i neste runde Sensitiviteten i et screeningprogram kan måles som antall screeningpåviste krefttilfeller blant de screenede kvinnene delt på det totale antallet av krefttilfeller blant de screenede kvinnene (screeningpåvist kreft+intervallkreft). Når DBT gir økt rate for screening-detektert cancer, forventes det også at raten av intervallkreft skal falle, men det er foreløpig ikke publisert studier som analyserer forekomsten av intervallkreft. Hvis ikke intervallkreftraten faller, vil effekten av DBT være mindre enn forventet, i alle fall fra et epidemiologisk synspunkt. Det vil også reise spørsmål om hvilke «ekstra» svulster som blir påvist ved DBT. Det er heller ikke avklart hvordan deteksjonsraten av kreft vil være i neste screeningrunde gjennomført med DBT er den fortsatt like høy som i første runde? 3.3 Epidemiologisk overdiagnostikk og overbehandling Ved screening finner man noen tilfeller av brystkreft som ikke ville blitt påvist i løpet av kvinnenes levetid dersom de ikke hadde møtt til screeningundersøkelse. Dette kalles epidemiologisk overdiagnostikk. Omfanget av epidemiologisk overdiagnostikk er diskutert. Selv om mange studier taler for at epidemiologisk overdiagnostikk er et begrenset problem i screening, så er det viktig å vurdere hvorvidt man kan forvente at en økt deteksjonsrate av brystkreft ved bruk av DBT i screening vil resultere i redusert brystkreftdødelighet på sikt. Epidemiologisk overdiagnostikk blir først og fremst assosiert med påvisning av DCIS og lavgradige maligne svulster. Antatt effekt på brystkreftdødelighet kan derfor vurderes ved å analysere hvorvidt en økt deteksjonsrate ved screening med DBT gjør at man finner de «riktige» svulstene, eller om man først og fremst finner saktevoksende svulster/dcis. Et annet aspekt er hva som skjer med frekvens av biopsering og operative inngrep med DBT i screening. Hos Friedewald et al var det ingen økt frekvens av biopsering totalt sett i forhold til 2D-mammografi, men det var ikke skilt mellom cytologi, grovnål og merkebiopsi. Imidlertid ser det ut som frekvensen av den histologiske diagnosen radiale arr øker ved DBT, hvilket er naturlig da metodens styrke er deteksjon av stjerneformede lesjoner/distorsjoner. Radiale arr skal etter dagens nasjonale retningslinjer alltid fjernes kirurgisk. Dette problemet ser dog ut til å være begrenset, da frekvensen av radiale arr fremdeles er lav (0.13% av DBT-screenede kvinner, som er to ganger økt i forhold til ved digital mammografi; konf. The Oslo Tomosynthesis Screening Trial, abstract ved RSNA Chicago 2013). Økt funn av radiale arr må veies opp mot økt funn av brystkreft. Deteksjon av suspekt mikrokalk øker ikke ved DBT, så frekvensen av operative inngrep her øker ikke. 3.4 Cost-benefit-analyser I Europa ligger ratene for etterundersøkelse på grunn av patologisk mammografifunn på ca 3%, noe som er mye lavere enn i USA. Den lave etterundersøkelsesraten gjør at den kostnadsmessige nytteeffekten av å redusere denne vil være mindre enn i USA. Det bør derfor gjøres egne cost-benefit-analyser for europeiske screeningprogram. Bruk av DBT har potensiale for å kunne øke den positive prediktive verdien av en etterundersøkelse (PPV1) og nålebiopsier (PPV2), men dette er foreløpig ikke kartlagt i studier. 3.5 Individualisert eller for alle? Det er foreløpig ikke avklart om DBT i screening er noe som eventuelt bør innføres for alle, eller bare i grupper der man forventer høyest effekt. Man trenger derfor studier som sammenligner effekt av tomosyntese mellom ulike grupper kvinner (kvinner med høy versus lav mammografisk tetthet, yngre versus eldre kvinner, normalrisiko versus høyrisikokvinner). Det er heller ikke avklart om DBT vil være noe som bør tilbys ved hver screeningrunde eller sjeldnere. 13

16 4 Hva må gjøres før det eventuelt er aktuelt å innføre tomosyntese som standard undersøkelse i Mammografiprogrammet? Vi forventer at det i løpet av kort tid vil foreligge resultater fra nye studier. I tillegg vil allerede gjennomførte studier gi resultater basert på lengre oppfølgingstid enn det vi har i dag. Dette vil gi muligheter for å avklare de medisinske sidene ved bruk av DBT i screening, samt kost-nytte-effekten, noe som er nødvendig før teknikken kan anbefales brukt i rutinescreening. I påvente av resultater fra kommende studier anbefales det at Styringsgruppen/Kreftregisteret/BDS ene bruker tid på å kartlegge/ta stilling til følgende aspekter: Hvilket dosenivå er akseptabelt for DBT i screening? Anvendt dose per undersøkelse vil avhenge av både tekniske faktorer og valg av antall projeksjoner som benyttes. For screening med 2D-systemer har det med tiden blitt utviklet internasjonale retningslinjer med krav til utstyrets ytelse og anbefalinger om hvilke plan en standard screeningundersøkelse skal inneholde. Tilsvarende vil trolig komme for DBT da teknikken modnes og erfaringsgrunnlaget får tilstrekkelig omfang. Hvor stor serverkapasitet er nødvendig for lagring av DBT-undersøkelser, og hva vil dette koste? DBT er forbundet med opptil ti ganger så stor datamengde som standard digital mammografi. Hvor mange ekstra radiologstillinger er nødvendig hvis man innfører DBT i screening? Tydetiden øker, kanskje til det dobbelte. På den annen side kan noe tid til konsensusmøter og etterundersøkelser spares. Hvordan vil innføring av DBT påvirke screeninglogistikken? Antall kvinner som kan undersøkes per time vil variere for de ulike leverandørene og være avhengig av om man bruker DBT i 1- eller 2-projeksjoner og om man bruker vanlige eller syntetiske 2D bilder. Er det behov for spesielle granskingsstasjoner for DBT, eller kan man bruke vanlig PACS-stasjon? Dette kan variere mellom ulike PACS- og DBT-leverandører. Tiden det tar for å fysisk bla gjennom en DBT-serie ved de ulike PACS-systemene er også av betydning. Hvordan skal man sikre en rask innføring av DBT som screeningmetode hvis dette skulle bli aktuelt? En beslutning om overgang fra screening med 2D til screening med DBT vil i hovedsak være begrunnet med at man anser DBT for å være en bedre screeningmetode enn 2D-mammografi. En overgang fra screening med 2D til DBT i MP må derfor skje over et relativt kort tidsrom, slik at tilgangen til DBT blir lik for kvinner i hele landet. Dette kan gjøre det nødvendig med beslutnings- og budsjetteringsalternativer som er tilpasset dette behovet. 5 Oppsummering og arbeidsgruppens standpunkt Digital Bryst Tomosyntese (DBT) er en ny teknikk innen brystavbildning, som i mange studier (i kombinasjon med 2D) har vist seg å øke sensitiviteten og spesifisiteten innen diagnostikk av brystkreft signifikant. DBT er derfor regnet som fremtidens teknikk innen mammografiscreening. Så langt har flesteparten av de publiserte studiene vært utført på utstyr fra én leverandør. Kun én screeningstudie har brukt utstyr fra en annen leverandør. Interimanalyser fra denne studien bekreftet en signifikant høyere deteksjonsrate for brystkreft, men viste en lavere spesifisitet (høyere etterinkallingsrate). Andre leverandører som anvender andre teknologiske løsninger er også tilgjengelige og er eller vil komme på markedet. Fremtidige studier trengs for å vise om DBT fra alle leverandører har en bedre nøyaktighet enn 2Dmammografi. Derfor kan man ikke trekke generelle konklusjoner om nøyaktigheten til DBT idag. Videre har vi ikke tilstrekkelig bevis vedrørende DBTs påvirkning på raten av intervallkreft, stadium for screeningoppdaget brystkreft og på såkalt overdiagnostikk. Kost nytte-analyser basert på populasjonsbaserte europeiske screeningstudier bør gjennomføres. Screening med DBT blir i økende grad brukt som en rutinemetode i USA, men så langt har holdningen til dette vært noe nølende i europeiske land. Basert på resultatene som er beskrevet i denne rapporten, kan arbeidsgruppen foreløpig ikke anbefale implementering av DBT som en rutinemessig screeningmetode i Mammografiprogrammet. Vi oppfordrer imidlertid det norske screeningmiljøet å utforske effekten av DBT i studier for å øke kunnskapen om ulike effekter av DBT i screening. 14

17 6 Summary in English Digital Breast Tomosynthesis (DBT) is an new technique for breast imaging, which in many studies (in combination with 2D) has been shown to significantly increase sensitivity and specificity in the diagnostics of breast cancer. DBT is thus considered to be the future technique in routine mammographic screening. So far,the majority of these published studies have been performed with equipment from one vendor.only one screening study has used equipment from another company. The interim analysis from this study confirmed the significant higher cancer detection rate but showed a lower specificity (higher recall rate). Other vendors applying different technological solutions are also available and coming on the market. Future studies are needed to show whether DBT from all companies have superior accuracy compared with 2D mammography. Consequently,one cannot draw general conclusions regarding the accuracy of DBT today. Furthermore,we do not have sufficient evidence regarding the influence of DBT on interval cancer rate, the stage of screen-detected cancer, and on so-called overdiagnosis. Cost-benefit analyses based on populationbased European studies should be carried out. Screening with DBT is increasingly being used as a routine method in the USA, but so far the attitude towards this has been somewhat hesitant in European countries. Based on the results described in this report, the working group cannot as of yet recommend implementation of DBT as a routine screening method in the Norwegian Breast Cancer Screening Program. However, we encourage the Norwegian screening environment to explore the effects of DBT in studies in order to increase knowledge about different effects of DBT in screening. 15

18 7 Referanser [1] Kreftregisteret. Cancer in Norway Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. 2014;ISBN: [2] Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer Dec;127(12): [3] Kvalitetsmanual Mammografiprogrammet. Oslo: Kreftregisteret; [4] IARC Handbook of cancer prevention. Breast Cancer Screening. Lyon, France: Vainio, H. and Bianchini, F. ; [5] Gøtzsche PC. Relation between breast cancer mortality and screening effectiveness: systematic review of the mammography trials. Dan Med Bull Mar;58(3):A4246. [6] Hofvind S, Ursin G, Tretli S, Sebuødegård S, Møller B. Breast cancer mortality in participants of the Norwegian Breast Cancer Screening Program. Cancer Sep;119(17): [7] Hofvind S, Lee CI, Elmore JG. Stage-specific breast cancer incidence rates among participants and nonparticipants of a population-based mammographic screening program. Breast Cancer Res Treat Aug;135(1): [8] Christiansen P, Vejborg I, Kroman N, Holten I, Garne JP, Vedsted P, et al. Position paper: breast cancer screening, diagnosis, and treatment in Denmark. Acta Oncol Apr;53(4): [9] Majid AS, de Paredes ES, Doherty RD, Sharma NR, Salvador X. Missed breast carcinoma: pitfalls and pearls. Radiographics. 2003;23(4): [10] Dobbins JT, Godfrey DJ. Digital x-ray tomosynthesis: current state of the art and clinical potential. Phys Med Biol Oct;48(19): [11] Sechopoulos I. A review of breast tomosynthesis. Part II. Image reconstruction, processing and analysis, and advanced applications. Med Phys Jan;40(1): [12] Sechopoulos I. A review of breast tomosynthesis. Part I. The image acquisition process. Med Phys Jan;40(1): [13] Food US, Administration D. Mammography Quality Standards Act Regulations; Available from: Regulations/ucm htm. [14] Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, von Karsa L, editors. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Office for Official Publications of the European Communities; [15] Skaane P, Bandos AI, Gullien R, Eben EB, Ekseth U, Haakenaasen U, et al. Comparison of digital mammography alone and digital mammography plus tomosynthesis in a population-based screening program. Radiology Apr;267(1): [16] Skaane P, Bandos AI, Eben EB, Jebsen IN, Krager M, Haakenaasen U, et al. Two-view digital breast tomosynthesis screening with synthetically reconstructed projection images: comparison with digital breast tomosynthesis with full-field digital mammographic images. Radiology Jun;271(3): [17] Lång K, Andersson I, Rosso A, Tingberg A, Timberg P, Zackrisson S. Performance of one-view breast tomosynthesis as a stand-alone breast cancer screening modality: results from the Malmö Breast Tomosynthesis Screening Trial, a population-based study. Eur Radiol May;. [18] Svahn TM, Houssami N, Sechopoulos I, Mattsson S. Review of radiation dose estimates in digital breast tomosynthesis relative to those in two-view full-field digital mammography. Breast Apr;24(2):

19 [19] Tingberg A, Zackrisson S. Digital mammography and tomosynthesis for breast cancer diagnosis. Expert Opin Med Diagn Nov;5(6): [20] Houssami N, Skaane P. Overview of the evidence on digital breast tomosynthesis in breast cancer detection. Breast Apr;22(2): [21] Skaane P, Bandos AI, Gullien R, Eben EB, Ekseth U, Haakenaasen U, et al. Prospective trial comparing full-field digital mammography (FFDM) versus combined FFDM and tomosynthesis in a population-based screening programme using independent double reading with arbitration. Eur Radiol Aug;23(8): [22] Ciatto S, Houssami N, Bernardi D, Caumo F, Pellegrini M, Brunelli S, et al. Integration of 3D digital mammography with tomosynthesis for population breast-cancer screening (STORM): a prospective comparison study. Lancet Oncol Jun;14(7): [23] Friedewald SM, Rafferty EA, Rose SL, Durand MA, Plecha DM, Greenberg JS, et al. Breast cancer screening using tomosynthesis in combination with digital mammography. JAMA Jun;311(24): [24] Rose SL, Tidwell AL, Bujnoch LJ, Kushwaha AC, Nordmann AS, Sexton R. Implementation of breast tomosynthesis in a routine screening practice: an observational study. AJR Am J Roentgenol Jun;200(6): [25] Haas BM, Kalra V, Geisel J, Raghu M, Durand M, Philpotts LE. Comparison of tomosynthesis plus digital mammography and digital mammography alone for breast cancer screening. Radiology Dec;269(3): [26] Greenberg JS, Javitt MC, Katzen J, Michael S, Holland AE. Clinical performance metrics of 3D digital breast tomosynthesis compared with 2D digital mammography for breast cancer screening in community practice. AJR Am J Roentgenol Sep;203(3): [27] McCarthy AM, Kontos D, Synnestvedt M, Tan KS, Heitjan DF, Schnall M, et al. Screening outcomes following implementation of digital breast tomosynthesis in a general-population screening program. J Natl Cancer Inst Nov;106(11). [28] Durand MA, Haas BM, Yao X, Geisel JL, Raghu M, Hooley RJ, et al. Early clinical experience with digital breast tomosynthesis for screening mammography. Radiology Jan;274(1): [29] Dang PA, Freer PE, Humphrey KL, Halpern EF, Rafferty EA. Addition of tomosynthesis to conventional digital mammography: effect on image interpretation time of screening examinations. Radiology Jan;270(1): [30] Bonafede MM, Kalra VB, Miller JD, Fajardo LL. Value analysis of digital breast tomosynthesis for breast cancer screening in a commercially-insured US population. Clinicoecon Outcomes Res. 2015;7: [31] Lee CI, Cevik M, Alagoz O, Sprague BL, Tosteson AN, Miglioretti DL, et al. Comparative effectiveness of combined digital mammography and tomosynthesis screening for women with dense breasts. Radiology Mar;274(3): [32] Lauby-Secretan B, Loomis D, Straif K. Breast-Cancer Screening Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med Oct;373(15):1479. [33] Pedersen K, Landmark ID, Bredholt K, Hauge IHR. Teknisk kvalitetskontroll konstanskontroller for digitale mammografisystemer. StrålevernRapport 2009:5. Oslo; [34] Pedersen K, Bredholt K, Landmark ID, Istad TSJ, Almén A, Hauge IHR. Teknisk kvalitetskontroll statuskontroller for digitale mammografisystemer. StrålevernRapport 2010:8. Oslo;. 17

20 Vedlegg 1: Oversikt over aktuelle studier Prostpektive europeiske screening studier OTST (Oslo) Skaane 2014 Radiology Hologic Two-view digital breast tomosynthesis screening with synthetically reconstructed projection images: comparison with digital breast tomosynthesis with full-field digital mammographic images Skaane 2013 Radiology Hologic Comparison of digital mammography alone and digital mammography plus tomosynthesis in a population-based screening program Skaane 2013 Eur Radiol Hologic Prospective trial comparing full-field digital mammography (FFDM) versus combined FFDM and tomosynthesis in a population-based screening programme using independent double reading with arbitration STORM studien Bernardi 2014 European Journal Hologic Effect of integrating 3D-mammography (digital breast tomosynthesis) with 2D-mammography on radiologists true-positive and false-positive detection in a population breast screening trial Bernardi 2012 Br J Radiology Hologic Application of breast tomosynthesis in screening: incremental effect on mammography acquisition and reading time Bernardi 2012 Breast cancer Hologic Prospective study of breast tomosynthesis as a triage to assessment in screening Res Treat Caumo 2014 Breast Hologic Incremental effect from integrating 3D-mammography (tomosynthesis) with 2D-mammography: Increased breast cancer detection evident for screening centres in a population-based trial Ciatto 2013 Lancet Hologic Integration of 3D digital mammography with tomosynthesis for population breast-cancer screening (STORM): a prospective comparison study Houssami 2014 Eur J Cancer Hologic Breast screening using 2D-mammography or integrating digital breast tomosynthesis (3Dmammography) for single-reading or double-reading evidence to guide future screening strategies Malmö studien Lång 2015 Eur Radiol Siemens Performance of one-view breast tomosynthesis as a stand-alone breast cancer screening modality: results from the Malmö Breast Tomosynthesis Screening Trial, a population-based study Retrospektive europeiske screening studier Gilbert 2014 Health Technol Assess Hologic The TOMMY trial: a comparison of TOMosynthesis with digital MammographY in the UK NHS Breast Screening Programme - a multicentre retrospective reading study comparing the diagnostic performance of digital breast tomosynthesis and digital mammography with digital mammography alone