Hver tablett inneholder 8,64 mg buprenorfinhydroklorid tilsvarende 8 mg buprenorfin. Hjelpestoff med kjent effekt: Laktose, vannfri (182,171 mg)

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Buprenorphine G.L. Pharma 2 mg sublingvaltabletter Buprenorphine G.L. Pharma 4 mg sublingvaltabletter Buprenorphine G.L. Pharma 8 mg sublingvaltabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Buprenorphine G.L. Pharma 2 mg sublingvaltabletter: Hver tablett inneholder 2,16 mg buprenorfinhydroklorid tilsvarende 2 mg buprenorfin. Hjelpestoff med kjent effekt: Laktose, vannfri (45,453 mg) Buprenorphine G.L. Pharma 4 mg sublingvaltabletter: Hver tablett inneholder 4,32 mg buprenorfinhydroklorid tilsvarende 4 mg buprenorfin. Hjelpestoff med kjent effekt: Laktose, vannfri (91,086 mg) Buprenorphine G.L. Pharma 8 mg sublingvaltabletter: Hver tablett inneholder 8,64 mg buprenorfinhydroklorid tilsvarende 8 mg buprenorfin. Hjelpestoff med kjent effekt: Laktose, vannfri (182,171 mg) For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Sublingvaltablett Buprenorphine G.L. Pharma 2 mg sublingvaltabletter: Hvite, ovale, flate tabletter med fasede kanter. Buprenorphine G.L. Pharma 4 mg sublingvaltabletter: Hvite, ovale, flate tabletter med fasede kanter og delestrek på begge sider. Delestreken er ikke ment til deling av tabletten. Buprenorphine G.L. Pharma 8 mg sublingvaltabletter: Hvite, ovale, flate tabletter med fasede kanter og delestrek på begge sider. Delestreken er ikke ment til deling av tabletten. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet, innenfor rammene av en omfattende adekvat monitorert medisinsk, sosial og psykologisk behandling. Behandlingen med Buprenorphine G.L. Pharma sublingvaltabletter passer kun for pasienter over 18 år som har akseptert behandling for stoffavhengighet. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Pasientene må ha omhyggelig overvåking og støtte. Page 1 (10)

2 Behandlingen må gjennomføres av leger som kan sikre tilstrekkelig og omfattende styring og overvåking av stoffavhengige pasienter. Ved innsettingen av behandlingen er det nødvendig med overvåking av pasienten minst hver uke. For å gjøre risikoen for misbruk minst mulig anbefales det at legemidlet administreres daglig på legekontoret/på apoteket og under oppsyn. Daglig administrasjon på legens kontor/apoteket bør være standardrutinen og avvik fra dette bør kun skje unntaksvis i særlige tilfeller (f.eks. av hensyn til arbeidstimeplan). Oppstart av behandling: Innledende dose er fra 0,8 mg to 4 mg daglig som enkeltdose. Hvis det er nødvendig med en innledende dose lavere enn 2 mg, bør det benyttes andre sublingvaltabletter med buprenorfin, da Buprenorphine G.L. Pharma kun er tilgjengelige i dosestyrkene 2, 4 og 8 mg. For opioidavhengige pasienter som ikke har gjennomgått abstinens: Når behandlingen starter skal buprenorfindosen administreres minst 4 timer etter siste inntak av opioider eller når de første symptomene på abstinens oppstår. For pasienter som får metadon: Før buprenorfinbehandlingen starter bør metadondosen reduseres til høyst 30 mg/dag. Buprenorfin kan utløse abstinenssymptomer hos pasienter som er avhengige av metadon. Skifte fra substitusjonsbehandling med metadon til en behandling med et annet stoff bør alltid gjøres i nært samarbeid mellom den legen som har hatt ansvaret for den tidligere substitusjonsbehandlingen og legen som setter inn den nye behandlingen; de bør også fastsette det fremtidige behandlingsløp i fellesskap. Dosejustering og vedlikehold: Buprenorfindosen bør økes suksessivt i samsvar med den kliniske respons hos den enkelte pasient og bør ikke overskride en døgndose på 24 mg. Det anbefales at det deles ut en enkelt dose daglig. Dosereduksjon og avslutning av behandlingen: Etter at en tilfredsstillende stabilisering er oppnådd kan dosen, med pasientens samtykke, gradvis reduseres under nøye overvåking inntil behandlingen avsluttes fullstendig. Sublingvaltabletter i styrkene 2 mg, 4 mg og 8 mg muliggjør en gradvis nedtitrering av dosen. Dersom det er ønskelig med en nedtitrering i mindre trinn, bør bufrenorfin sublingvaltabletter av andre legemiddeltyper i lavere doser benyttes. Pasienten bør overvåkes etter avslutning av buprenorfinbehandlingen på grunn av faren for tilbakefall. Som en hovedregel forskrives substitusjonsbehandling på grunnlag av lovregulerte forskrivningsregler som fastsetter til substitusjonsbehandling samt, der dette er aktuelt, til daglig utdeling på apotek. Enhver doseringsendring bør gjøres av behandlende lege kun etter diskusjon med legen som igangsatte behandlingen. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Det er ukjent hvordan farmakokinetikken av buprenorfin påvirkes av nedsatt leverfunksjon. Ettersom virkestoffet i stor utstrekning metaboliseres, forventes plasmanivåene å være høyere hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon Ettersom farmakokinetikken for buprenorfin kan være endret hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, anbefales lavere startdoser og en forsiktig dosetitrering hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Det er ikke påkrevet med dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR <30 ml/min) (se pkt. 5.2). Page 2 (10)

3 Pediatrisk populasjon Buprenorphine G.L. Pharma er ikke anbefalt til ungdom under 18 år pga. utilstrekkelig erfaring med behandling hos denne pasientgruppen. Administrasjonsmåte Sublingval administrasjon. Legen må informere pasienten om at sublingval administrasjonsvei er den eneste effektive og sikre administrasjonsveien for dette legemidlet. Tabletten skal holdes under tungen til den er oppløst (vanligvis i løpet av 5 til 10 minutter). Tablettene kan ikke løses opp og injiseres, da dette kan gi alvorlige bivirkninger med potensielt fatalt utfall (åndedrettsdepresjon, alvorlig leverskade) og alvorlige lokale reaksjoner, av og til også septiske reaksjoner. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Pasienter som har fått MAOIer i løpet av de siste 2 ukene Kraftig nedsatt åndedrettsfunksjon. Kraftig nedsatt leverfunksjon. Akutt alkoholisme eller delirium tremens 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Buprenorphine G.L. Pharma sublingvaltabletter anbefales kun til behandling av opioidavhengighet. Behandlende lege bør ta i betraktning faren for misbruk og feil bruk (f.eks. i.v. administrasjon), spesielt ved initiering av behandlingen. Spredning Med spredning menes innførsel av sublingval buprenorfin til det illegale markedet enten via pasienter eller via personer som får tilgang til legemidlet gjennom tyveri fra pasienter eller apotek. Denne spredningen kan gi nye avhengige som bruker buprenorfin som sitt primære misbruksstoff med risiko for overdose, spredning av virusinfeksjoner via blod, åndedrettsdepresjon og leverskade. Hvis stoffavhengigheten har vedvart i mindre enn ett år eller pasienten er under 20 år gammel, bør det vurderes nøye om substitusjonsbehandling er indisert. Substitusjonsbehandling kan settes inn bare etter at pasienten er informert om alle aspekter av behandlingen og har gitt uttrykkelig samtykke til behandlingen ved å undertegne avtalen om substitusjonsbehandling og pleie. Før buprenorfinbehandling settes inn må pasientens opioidavhengighet være bekreftet ved positivt resultat fra urinprøve for opiater. Når behandling med Buprenorphine G.L. Pharma settes inn må legen være oppmerksom på den partielle agonistprofilen til buprenorfinmolekylet. Buprenorfin binder seg til µ- and к- opioidreseptorene og vil kunne utløse abstinenssymptomer hos opioidavhengige pasienter. Hvorvidt buprenorfinbehandlingen blir vellykket vil være avhengig av den forskrevne dosen og om de sammensatte tiltakene (medisinske, psykologiske, sosiale og undervisningsmessige) er på plass i opplegget for pasientbehandlingen. Page 3 (10)

4 Det anbefales at Buprenorphine G.L. Pharma sublingvaltabletter kun forskrives for begrensede tidsrom. Dette gjør det enklere å foreta dosetilpasninger, øker etterlevelsen og minsker risikoen for misbruk eller feil bruk (spesielt i.v. administrasjon). Under substitusjonsbehandling bør det gjennomføres regelmessig urinprøvescreening (innhenting av prøver under tilsyn) mht. opiater (også kvantitativ bestemmelse), barbiturater, metakvalon og benzodiazepiner, samt, dersom det er aktuelt, også for kokain og amfetamin og metabolitter av disse. Pasienten bør også undersøkes mht. nålestikk. Pasienten kan ha smertesymptomer også under substitusjonsbehandling. Når den somatiske sammenhengen er påvist, bør det aktuelle tillegget av smertestillende behandling administreres på en særskilt institusjon for avhengighetsbehandling. Avbrutt behandling kan lede til abstinenssyndrom som kan være forsinket. Åndedrettsdepresjon: Det har vært rapportert enkelt tilfeller av dødsfall på grunn av åndedrettsdepresjon, spesielt når buprenorfin har vært brukt i kombinasjon med benzodiazepiner og alkohol (se pkt. 4.5) eller når det ikke har vært brukt i henhold til godkjent indikasjon (f.eks. parenteral bruk). Hepatitt og påvirkning av lever: Alvorlige tilfeller av akutt leverskade er rapportert i sammenheng med feil bruk (spesielt i.v. administrasjon) av legemidlet. Leverskade har for det meste vært observert etter høye doser og kan være forårsaket av mitokondrietoksisitet. Eksisterende eller ervervet mitokondrieskade (genetiske defekter, virusinfeksjoner (spesielt kronisk hepatitt C), alkoholmisbruk, anoreksi) og samtidig bruk av andre mitokondrietoksiske stoffer (f.eks. acetylsalisylsyre, isoniazid, valproat, amiodaron, antiretrovirale nukleosidanaloger) kan være faktorer som bidrar til forekomst av leverskade. Disse faktorene må tas i betraktning før og under behandling med Buprenorphine G.L. Pharma. Når leverpåvirkning mistenkes og årsakssammenhengen ikke er kjent, er det påkrevet med ytterligere undersøkelser. Avhengig av resultatene av undersøkelsene vil Buprenorphine G.L. Pharma kunne måtte seponeres med den nødvendige varsomhet for å unngå utvikling av abstinenssyndrom eller tilbakefall til stoffavhengighet. Hvis behandlingen skal fortsette, må leverfunksjonen overvåkes nøye. Dette legemiddelet kan forårsake symptomer på opioidabstinens hvis det administreres til en avhengig pasient mindre enn 4 timer etter siste bruk av heroin eller andre korttidsvirkende opioider eller hvis det administreres mindre enn 24 timer etter siste dose av metadon (se pkt. 4.2.). Motsatt kan abstinenssymptomer også assosieres med suboptimal dosering. Buprenorfin kan forårsake døsighet, som kan forsterkes når det tas sammen med andre sentralstimulerende midler som alkohol, beroligende, sedative eller hypnotiske midler (se pkt. 4.5). Dette legemidlet kan forårsake ortostatisk hypotensjon. Studier av dyr og klinisk erfaring har vist at buprenorfin kan fremkalle avhengighet, men i mindre grad enn med morfin. Eksisterende avhengighet av opiater kan ikke reverseres ved substitusjonsbehandling. Det er svært viktig at anbefalinger for igangsetting av behandling, dosejustering og overvåking av pasientene overholdes nøye (se pkt. 4.2.). Idrettsutøvere bør være oppmerksomme på at dette legemidlet kan gi positivt utslag på dopingtester. Særskilt forsiktighet må utøves hos pasienter med Hodeskader og økt intrakranielt trykk Anfallslidelser Hypotensjon Page 4 (10)

5 Prostatahypertrofi og uretral stenose Astma eller respiratorisk insuffisiens (det er rapportert tilfeller av åndedrettsdepresjon med buprenorfin, se pkt. 4.3.). Nedsatt nyrefunksjon (30 % av den administrerte dosen elimineres via nyrene, renal eliminasjon kan derfor bli forlenget). Nedsatt leverfunksjon (levermetabolismen for buprenorfin kan endres, se pkt. 4.3.). Da CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.5.) kan forårsake økning i plasmakonsentrasjonene for buprenorfin, bør dosetitrering gjennomføres særskilt nøye hos pasienter som allerede står på en behandling med CYP3A4-hemmere. Hos slike pasienter kan det være tilstrekkelig med lavere doser. Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjoner Kontraindiserte kombinasjoner Monoaminoksidasehemmere (MAOI): Når MAOIer ble gitt i de siste 2 ukene før administrasjon av opioidet petidin, har det vært observert livstruende interaksjoner som har påvirket sentralnervesystemet (åndedretts- og sirkulasjonsfunksjoner). Lignende interaksjoner med buprenorefin kan ikke utelukkes (se også pkt. 4.3.). Ikke anbefalte kombinasjoner Alkohol: Alkohol øker buprenorfins sedative virkning og utgjør dermed en fare ved bilkjøring og bruk av maskiner. Buprenorfin bør ikke tas sammen med alkoholholdige drikker eller legemidler som inneholder alkohol. Dødsfall på grunn av overdose etter samtidig inntak av buprenorfin, benzodiazepiner og alkohol er rapportert. Kombinasjoner som må brukes med varsomhet Kombinert bruk med benzodiazepiner kan forsterke åndedrettsdepresjon av sentral opprinnelse med risiko for åndedrettsstans og død. Doseringen må derfor reduseres og/eller kombinasjonen må unngås hos pasienter med risiko for stoffmisbruk (se pkt. 4.4.). Andre depressiva for sentralnervesystemet: Andre opioidderivater (analgetika og antitussiva som for eksempel metadon, dekstropropoksyfen, kodein, dekstrometorfan og noskapin), visse antidepressiva, sedative H1-reseptorantagonister, barbiturater, andre anxiolytika enn benzodiazepiner, neuroleptika, klonidin samt relaterte stoffer. Disse kombinasjonene øker sentralnervøs depresjon. Effektene av fullstendige opioidantagonister som morfin og relaterte analgetika kan bli mindre på grunn av buprenorfins partielle antagonistiske effekt. Fenprocoumon: Det har vært rapportert mistanke om interaksjon mellom buprenorfininjeksjon og fenprocoumon som har medført purpura. Effekten av andre legemidler på buprenorfin Hemmere eller indusere av CYP3A4, CYP2C19 og CYP2D6: Buprenorfin metaboliseres ved hjelp av CYP3A4. En interaksjonsstudie av buprenorfin og ketokonazol (en potent hemmer av CYP3A4) viste en økning i Cmax og AUC (arealet under kurven) for buprenorfin og, i mindre grad, for norbuprenorfin (henholdsvis omkring 70 % og 50 %). Samtidig administrasjon av buprenorfin og potente CYP3A4-hemmere (f.eks. azolantimykotika som f.eks. ketokonazol eller itrakonazol, erytromycin, gestoden, troleandomycin, HIV-proteasehemmere som ritonavir, indinavir, nelfinavir eller saquinavir) kan føre til en markert økning i Page 5 (10)

6 plasmakonsentrasjonene av buprenorfin og norbuprenorfin. Denne kombinasjonen bør unngås eller overvåkes nøye da det kan være nødvendig med en dosereduksjon. Interaksjon mellom buprenorfin og CYP3A4-indusere har ikke vært undersøkt, og det anbefales derfor at pasienter som får Buprenorphine G-L- overvåkes nøye hvis det samtidig gis enzymindusere som for eksempel fenobarbital, karbamazepin, fenytoin eller rifampicin. Effekten av buprenorfin på andre legemidler Buprenorfin er vist å hemme CYP2D6 og CYP3A4 in vitro. Risikoen for hemming ved terapeutiske konsentrasjoner in vivo synes lav, men kan ikke utelukkes. Når buprenorfin kombineres med andre legemidler som er CYP2D6- eller CYP3A4-substrater kan plasmakonsentrasjonene av disse legemidlene øke og risikoen for doseavhengige bivirkninger kan oppstå. Buprenorfin hemmer ikke enzymet CYP2C19 in vitro. Effekten på andre enzymer som metaboliserer legemidler er ikke undersøkt. Det har så langt ikke vært observert merkbar interaksjon med kokain, som er det midlet som oftest brukes av stoffmisbrukere sammen med opioider. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ingen adekvate data fra bruk av Buprenorphine G.L. Pharma til gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se avsnitt 5.3). Potensiell risiko for mennesker er ikke kjent. Mot slutten av svangerskapet kan høye doser, selv med kort varighet, føre til åndedrettsdepresjon hos nyfødte. Ved kronisk bruk i de siste tre månedene av svangerskapet kan dette være årsaken til abstinenssymptomer hos nyfødte. Følgelig anbefales ikke buprenorfin under svangerskapet. Amming Buprenorfin og dets metabolitter utskilles i morsmelk. Hos rotter er buprenorfin funnet å hemme melkeproduksjonen. Amming bør derfor avsluttes ved behandling med Buprenorphine G.L. Pharma. Fertilitet Det er ingen data vedrørende virkningen av buprenorfin på fertilitet hos mennesker. Studier av rotter har ikke vist negative effekter på fertilitet (se pkt. 5.3.). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Buprenorfin kan forårsake døsighet, spesielt når det tas sammen med alkohol eller andre substanser som virker hemmende på sentralnervesystemet. Det bør derfor utvises varsomhet med hensyn til bilkjøring og bruk av maskiner (se pkt 4.5). Personer som av medisinske grunner får avhengighetsskapende stoffer eller legemidler som kan påvirke deres evne til å kjøre bil, kan gis tillatelse til å kjøre etter individuell vurdering på medisinsk grunnlag. 4.8 Bivirkninger Forekomsten av bivirkninger er avhengig av pasientens toleranseterskel, som er høyere hos stoffavhengige enn i befolkningen generelt. Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ to <1/1000) Page 6 (10)

7 Svært sjeldne (<1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Angioneurotisk ødem, anafylaktisk sjokk. Psykiatriske lidelser Sjeldne: Hallusinasjoner Nevrologiske sykdommer: Vanlige: Hodepine, besvimelse, svimmelhet Karsykdommer Vanlige: Ortostatisk hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Sjeldne: Bronkospasme, åndedrettsdepresjon (se pkt. 4.4 og 4.5). Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Forstoppelse, kvalme, oppkast Sykdommer i lever og galleveier Sjeldne: Forhøyede verdier for transaminaser, hepatisk nekrose, hepatitt (se pkt. 4.4). Hud- og underhudssykdommer Sjeldne: Utslett, elveblest, kløe Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Søvnløshet, asteni, døsighet, svette Hos pasienter med betydelig avhengighet av stoff, kan initiell administrasjon av buprenorfin gi en abstinenseffekt som ligner den som assosieres med nalokson. Ved tilfeller av i.v.-misbruk har det vært rapportert lokale reaksjoner, av og til septiske, og potensielt alvorlig akutt hepatitt (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering På grunn av sine partielle opioid-agonist egenskaper synes buprenorfin å ha en bred teoretisk sikkerhetsmargin. Det viktigste symptomet på overdose av buprenorfin er åndedrettsdepresjon, som kan føre til åndedrettsstans og død. Ved utilsiktet overdosering skal generell støttebehandling igangsettes, inkludert nøye overvåking av pasientens respirasjons- og hjertestatus. Page 7 (10)

8 Behandling: Symptomatisk behandling av åndedrettsdepresjon i henhold til vanlige prosedyrer for intensivbehandling må settes inn. Hvis det brukes en opioidantagonist (f.eks. nalokson), bør langtidsvirkningen av buprenorfin tas i betraktning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre midler med virkning på nervesystemet; midler ved avhengighetslidelser; midler ved opioidavhengighet, ATC-kode: N07B C01 Buprenorfin er en partiell opioidagonist/antagonist med affinitet til μ (my)- og κ (kappa)- reseptorene i hjernen. Effekten ved opioid substitusjonsbehandling tilskrives langsom reversibel binding til μ- reseptorene, noe som over lang tid synes å redusere misbrukerens stoffbehov. Buprenorfin har en stor sikkerhetsmargin på grunn av dets partielle opioid-agonist/antagonistegenskaper og har moderate depressive effekter, særlig på kardiale og respiratoriske funksjoner. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Ved oralt inntak gjennomgår buprenorfin hepatisk førstepassasjemetabolisme med N-dealkylering og glukuronkonjugering i tynntarmen og leveren. Oral administrasjon av dette legemidlet er derfor ikke hensiktsmessig. Nøyaktig omfang av den absolutte biotilgjengeligheten etter sublingval administrasjon er ikke kjent, men antas å være mellom 15 og 30 %. Maksimale plasmakonsentrasjoner oppnås 90 minutter etter sublingval administrasjon og forholdet mellom maksimal plasmakonsentrasjon og dose er lineært mellom 2 mg og 16 mg. Distribusjon Absorpsjonen av buprenorfin etterfølges av en rask distribusjonsfase og en halveringstid på 2 til 5 timer. Biotransformasjon Buprenorfin metaboliseres ved 14-N-dealkylering og glukuronkonjugering. Kliniske data bekrefter at N-dealkyleringen av buprenorfin går via CYP3A4. N-desalkyl-buprenofin er en μ-agonist med svak egenaktivitet. Eliminasjonen av buprenorfin er bi- eller tri-eksponentiell, med en lang terminal elimineringsfase på 32 timer, delvis grunnet reabsorpsjon av buprenorfin etter intestinal hydrolyse av det konjugerte derivatet og delvis på grunn av molekylets sterkt lipofile natur. Eliminasjon Buprenorfin elimineres hovedsakelig i feces (70 %) gjennom sekresjon i gallen av de glukuronkonjugerte metabolittene, mens resten elimineres via urinen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data viser ingen spesiell risiko for mennesker ut fra konvensjonelle studier av toksisitet ved enkel og gjentatt dosering, gentoksisitets- eller karsinogenisitetsstudier. Page 8 (10)

9 Teratologistudier av rotter og kaniner har vist at buprenorfin ikke er embryotoksisk eller teratogent. Det var ingen negativ virkning på fertilitet eller generelle reproduktive funksjoner hos rotter, selv om det var høy peri- og postnatal mortalitet i denne arten etter intramuskulær og oral administrasjon på grunn av vanskeligheter under fødsel og forstyrrelser i melkeproduksjonen. I tillegg resulterte maternell oral administrasjon av høye doser under drektighet og dieperiode i en noe forsinket utvikling av enkelte nevrologiske funksjoner (underlagskorrigeringsrefleks og skremmerespons) hos neonatale rotter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat Mannitol Maisstivelse Povidon (K = 22,5-27,0) Sitronsyremonohydrat Natriumsitrat Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser PVC/PVDC/PVC-aluminium: Oppbevares ved høyst 30 ºC. Aluminium-aluminium: Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PVdC/PVC-aluminium eller aluminium-aluminium blisterpakninger Pakninger med 7, 10, 28 eller 30 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN G.L. Pharma GmbH Schlossplatz Lannach Østerrike 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) Page 9 (10)

10 2 mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO Page 10 (10)