Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM3A kull H-06 Tirsdag 15. januar 2008 kl. 09:00-14:00 BOKMÅL

Transkript

1 1 Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM3A kull H-06 Tirsdag 15. januar 2008 kl. 09:00-14:00 BOKMÅL Oppgavesettet består av 5 sider Viktige opplysninger: Elektroniske apparater slik som mobiltelefoner og kalkulatorer er ikke tillatt. Hjelpemidler: Norsk rettskrivningsordbok OPPGAVE 1 (kardiopatologi, farmakologi) 25p. En mann, 65 år, har en tid merket smerter i brystet og ut i venstre arm når han går raskt fra bussen og opp bakken til sitt hjem. Plagene har tiltatt den siste måneden, og han går til sin lege. Etter anamnese og undersøkelse, forklarer legen at han har angina pectoris, at det skyldes litt trange blodårer i hjertet, og at han skal få medisiner for det. (a) Beskriv kort hvilke karforandringer som vanligvis ligger til grunn for koronarsykdom. (b) Vår pasient får i første omgang glyseroltrinitrat ( nitroglycerin ) tabletter til å legge under tungen, og han forklares at de skal brukes straks han merker anginaanfall. Hva er mekanismen for effekten av glyseroltrinitrat ved angina pectoris? To uker senere får pasienten ny time for å få tilrettelagt videre behandling. Legen sier han bør ha noen faste medisiner i tillegg til glyseroltrinitrat ved anfall. (Det ventes ikke at studentene skal kunne detaljer om det kliniske bildet, eller indikasjonsvurderinger for behandlingen). (c) Pasienten får en β-adrenoseptorantagonist (dvs antagonist på β-adrenerge reseptorer, = betablokker ). Nevn hovedtypene av adrenerge reseptorer (adrenoseptorer), og si helt kort hvilke signalmekanismer de virker gjennom. Pasienten vår får en betablokker som er β 1 -selektiv, hva er gunnen til det? (d) Hva er grunnlaget for betablokkeres gunstige virkning ved angina pectoris? Personer med angina pectoris har økt risiko for å få hjerteinfarkt. (e) Hvilke forandringer i koronarkarene er det som vanligvis leder til et akutt infarkt hos en pasient som har koronarsykdom? 1

2 2 I tillegg til behandlingen av pasientens angina pectoris, sier legen at han bør ta to medisiner til for å redusere risikoen for senere å få hjerteinfarkt. (f) Det første er acetylsalicylsyre i lav dose ( mg daglig). Hva er de cellulære og molekylære mekanismene bak denne forebyggende effekten av acetylsalicylsyre? (g) Fordi han har litt ugunstige kolesterolverdier, anbefaler legen også at pasienten tar et statinpreparat. Hva er virkningsmekanismen for statinenes kolesterolsenkende effekt? OPPGAVE 2 (sirkulasjonsfysiologi, lymfesystemet) 30p. Som ledd i et treningsopplegg til Birkebeinerrennet melder du deg på et treningssenter som tilbyr en kondisjonstest slik aktive skiløpere får. Det måles blodtrykk, puls og oksygenopptak umiddelbart før og under et arbeid på 200 W på ergometersykkel. Følgende verdier blir registrert: Før arbeid: Under arbeid: Blodtrykk (mmhg) 100/70 135/75 Puls (pr. min) O 2 -opptak (ml/min) a) Hvordan kan O 2 -opptaket måles? b) Hvordan er sammenhengen mellom økt O 2 -opptak og arbeid (effekt)? c) Den alt vesentlige del av den økte mengden oksygen som tas opp, går til de arbeidende muskler. Hvilke lokale mekanismer sikrer at denne muskulaturen får tilstrekkelig oksygen? d) Hjertets minuttvolum (CO) anslås å øke fra 5 l/min før arbeidet til 20/l/min under arbeidet. Gitt disse verdiene, hva er hjertets slagvolum (SV) før og under arbeidet? Hvordan kommer økningen i minuttvolum i stand, og hvilke reguleringsmekanismer er involvert? e) Blodforsyningen til andre organer enn arbeidende muskulatur (som hjerne, hjerte, innvollsorganer og hud) er i ulik grad påvirket av arbeidsbelastningen. Beskriv kort hvordan og hvilke reguleringsmekanismer som er involvert. 2

3 3 På en annen ergometersykkel like ved trener en eldre mann (det viser seg at det er samme mann som i forrige oppgave, han er nå 2 år eldre og har begynt å føle seg såpass i form at han har bestemt seg for å trene til skisesongen). Når du er ferdig med din kondisjonstest merker du at mannen skjærer en grimase, griper til sin venstre skulder og blir blek i ansiktet. Du iler til og klarer så vidt å hindre ham fra å velte av sykkelen. Han virker svært kortpustet og klager over sterke smerter på venstre siden av halsen, venstre skulder og ut venstre arm, samt kvalme. f) Hva er årsaken til smertene som mannen opplever? Hvordan kan det forklares at smertene refereres til hals, skulder og arm? g) Du kjenner at mannen har kald og svett hud. Hva er forklaringen? Imens kommer ambulansepersonalet og foretar en EKG som viser klare tegn til hjerteinfarkt. h) I et normalt EKG kan man identifisere bølger eller komplekser som benevnes P, QRS og T. Hvordan oppstår disse bølgene? Til forklaring, bruk tegninger av et normalt EKG, av et aksjonspotensial i en hjertemuskelcelle, og av hjertets ledningssystem. Mannen får oksygen og morfin. Mens ambulansepersonalet holder på hoster mannen opp noe skummende, rosa-farget spytt. Dette, sammen med kortpustheten og knatrelyder ved pusting, antyder lungeødem. i) Som vanlig er det venstre hovedkammer (ventrikkel) som er rammet av infarktet. Forklar hvordan dette kan føre til akutt lungeødem. j) Utvikling av perifere ødemer er vanlig ved en rekke tilstander (for eksempel ved kronisk hjertesvikt, der økt renal salt- og vannretensjon bidrar til å øke venøst trykk som kompensasjon for hjertets svekket funksjon). Beskriv hvilke faktorer som påvirker væskebalansen over et kapillar, og hvordan endringer i disse faktorer kan føre til ødem. k) Lag en tegning som viser hvordan lymfe fra ulike regioner av kroppen dreneres tilbake til kretsløpet. Inkluder navnene på de siste store lymfeårene og blodårene de drenerer til. Hva er lymfesystemets hovedfunksjoner? 3

4 4 OPPGAVE 3 (lungepatologi, mikrobiologi) 20p. Arne Nilsen er en frisk 27 år gammel student. For 2 dager siden fikk han akutt vondt i brystet, og det er spesielt vondt når han drar inn pusten. Han ligger nå til sengs med feber på 39.5 og han føler seg svært syk. Dette synes ikke å gi seg så lett. Videre hoster han mye og det kommer en del ekspektorat opp. Lege blir tilkalt og skal undersøke Arne. a. Hvilke differensial diagnoser ville du vurdere? b. Hva ville du gjøre/undersøke og hvorfor? Arne blir lagt inn på sykehus hvor han etter undersøkelse får diagnostisert pneumoni. c. Hvilke pneumonitype tror du dette kan være og hvorfor? d. Hvilke mikroorganismer tror du er ansvarlig for denne tilstanden? e. Forklar kort hva som forårsaker hans symptomer smerte, feber og hoste. La oss tenke oss at man har tatt biopsier av lungene til Arne ved ulike tidspunkter under utviklingen av pneumonien (Merk at biopsi tas svært sjeldent ved pneumomi kun når diagnosen er uklar). f. Beskriv hva biopsiene ville vist gitt ditt svar på deloppgave c. g. Hvordan påvirker dette Arnes evne til gassutveksling? h. Beskriv de vaskulære forandringer og påfølgende eksudasjon ved akutt betennelse. i. Forklar hvilke molekylære mekanismer som ligger bak de vaskulære forandringer og eksudasjonen. OPPGAVE 4 (immunologi) 25p. Vaksinasjon mot virus og bakterier betyr svært mye for folkehelsen. a) forklar forskjellen på aktiv og passiv vaksinasjon b) forklar forskjellen på cellulær og humoral immunitet c) forklar begrepet immunologisk hukommelse og relater dette begrepet til aktiv vaksinasjon 4

5 5 d) Forklar begrepet klonseleksjon og relater dette til utvikling av hukommelsesceller e) Hva er de primære lymfoide organene for heholdsvis B-celler og T-celler hos mennesket? f) Hva er B-cellens reseptor for antigen? g) Tegn skjematisk et IgG antistoff molekyl og angi lettkjede, tungkjede, disulfidbroer, Fc region, Fab fragement, variable og konstante regioner, og antigenbindende sted. h) Forklar hvordan variabel region for en κ lettkjede oppstår gjennom rekombinasjon av gensegmenter. i) Hva menes med allel eksklusjon av immunglobulingener? j) Hva er somatisk hypermutasjon og forklar dets relasjon til affinitetsmodning? k) I hvilken struktur i lymfeknuter finner affinitetsmodning sted? Angi ved skjematisk tegning dens struktur. Angi hvor somatisk hypermutasjon finner sted, og hvor B-cellene selekteres for god binding til antigen. 5

6 6 Ordinær eksamen, MEDSEM/ODSEM/ERNSEM3A kull H-06 Tirsdag 15. januar 2008 kl. 09:00-14:00 BOKMÅL med sensorveiledning Oppgavesettet med sensorveiledning består av 14 sider Viktige opplysninger: Elektroniske apparater slik som mobiltelefoner og kalkulatorer er ikke tillatt. Hjelpemidler: Norsk rettskrivningsordbok OPPGAVE 1 (kardiopatologi, farmakologi) 25p. En mann, 65 år, har en tid merket smerter i brystet og ut i venstre arm når han går raskt fra bussen og opp bakken til sitt hjem. Plagene har tiltatt den siste måneden, og han går til sin lege. Etter anamnese og undersøkelse, forklarer legen at han har angina pectoris, at det skyldes litt trange blodårer i hjertet, og at han skal få medisiner for det. (h) Beskriv kort hvilke karforandringer som vanligvis ligger til grunn for koronarsykdom. Det essensielle er utvikling av aterosklerose. En avgjørende tidlig faktor er lokal endotelial karskade. Senere kommer celleinnvekst og inflammasjon. Makrofagene som kommer inn i karveggen, fagocyterer LDL via scavenger-reseptorer. Oksydasjon av low density lipoproteiner (LDL) gjør at disse lettere trenger inn i karveggen og lettere blir fagocytert av makrofager. Ved høyt LDL tilbud og stor fagocytose vil makrofagene sprekke og frigjøre lysozymer og cytokiner. Resultatet er lokal inflammasjon/vevsskade med tilstrømning av flere leucocytter, fibroseutvikling og proliferasjon av glatt muskulatur i intima. Når fettet fra makrofagene smelter sammen, dannes det små fettputer, såkalte ateromatøse plakk, som er avgjørende elementer i ateroskleroseprosessen. (i) Vår pasient får i første omgang glyseroltrinitrat ( nitroglycerin ) tabletter til å legge under tungen, og han forklares at de skal brukes straks han merker anginaanfall. Hva er mekanismen for effekten av glyseroltrinitrat ved angina pectoris? Glyseroltrinitrat (nitroglycerin) dilaterer både arterier og vener. Virkningen er kraftigst på vener, og en vesentlig del av effekten av glyseroltrinitrat ved angina pectoris skyldes venøs dilatasjon. Dette leder til en reduksjon av hjertets pre-load og dermed mindre diastolisk dilatasjon av hjertet, mindre slagvolum, og mindre totaltensjon i hjertemuskulaturen. Hjertets arbeid og dermed O 2 -behovet minsker. Reduksjonen i det 6

7 7 sentrale venetrykket gir en økt trykkgradient for koronarsirkulasjonen gjennom myokard, som dermed bedres, spesielt i det ischemiske området. I tillegg har glyseroltrinitrat en direkte dilaterende effekt på koronarkar større enn arterioler. Det gjør at kollateralfunksjonen bedres, og blodtilførselen til det ischemiske området øker. Fordi denne dilatasjonen utløst av glyceroltrinitrat er uavhengig av endotelets produksjon av NO, dilateres også de delene av koronarkarene der det er ateromatøse avleiringer. Molekylært utøver glyseroltrinitrat sine effekter ved å metaboliseres og frigjøre NO, som så stimulerer cytosolisk guanylyl syklase og dermed øker nivået av cgmp intracellulært. I glatte muskelceller gir cgmp en kraftig relaksasjon, gjennom å redusere Ca ++ -medierte effekter og fosforyleringsgraden av myosin (lett kjede). Denne cgmp effekten er en meget potent mekanisme for dilatasjon av blodkar. Tilførsel av glyseroltrinitrat kan derfor også betraktes som en substitusjonsbehandling for karavsnitt der produksjonen av endogent NO ikke er adekvat pga endotelskade. To uker senere får pasienten ny time for å få tilrettelagt videre behandling. Legen sier han bør ha noen faste medisiner i tillegg til glyseroltrinitrat ved anfall. (Det ventes ikke at studentene skal kunne detaljer om det kliniske bildet, eller indikasjonsvurderinger for behandlingen). (j) Pasienten får en β-adrenoseptorantagonist (dvs antagonist på β-adrenerge reseptorer, = betablokker ). Nevn hovedtypene av adrenerge reseptorer (adrenoseptorer), og si helt kort hvilke signalmekanismer de virker gjennom. Pasienten vår får en betablokker som er β 1 -selektiv, hva er gunnen til det? Det er tre hovedtyper adrenerge reseptorer: α 1, α 2 og β (som alle har subtyper). Signalmekanismer er: α 1 : Gq fosfolipase C (PLCβ) IP3 + DAG α 2 : Gi adenylyl cyclase camp β: Gs adenylyl cyklase camp Subtypene av de β-adrenerge reseptorene, dvs β 1, β 2 (og β 3 ), virker prinsipielt likt, men er ulikt fordelt i vevene, og vi har agonister og antagonister som muliggjør mer selektiv behandling. Fordi hjertet fortrinnsvis har β 1 -adrenerge reseptorer, vil behandling med β 1 -selektive betablokkere gi terapeutisk effekt på hjertet med liten eller ingen inhibisjon av β 2 -adrenerge reseptorer (slik ikke-selektive betablokkere gjør, med risiko for uønskede bivirkninger, for eksempel bronkiekonstriksjon eller perifer karkonstriksjon hos disponerte individer). (k) Hva er grunnlaget for betablokkeres gunstige virkning ved angina pectoris? Hovedpoenget er at betablokkere har gunstig effekt på forholdet mellom O 2 -behov og O 2 -tilbud i hjertet under fysiske anstrengelser. Dette skyldes deres effekter på hjertets frekvens, kontraksjonskraft og metabolisme. Betablokkere reduserer forholdet O 2 - behov/o 2 -tilbud både ved å redusere behovet og ved å bedre tilbudet i det ischemiske 7

8 8 området. Hjertefrekvensen reduseres, dette gir både redusert arbeid (redusert O 2 -behov) og forlenget diastole med bedret koronarsirkulasjon (bedre O 2 -tilbud). Videre reduserer betablokkere hjertets kontraksjonskraft og dermed dets arbeid, og fordi hjertets metabolisme senkes mer enn det ytre arbeid, reduseres O 2 -behovet ytterligere. Personer med angina pectoris har økt risiko for å få hjerteinfarkt. (l) Hvilke forandringer i koronarkarene er det som vanligvis leder til et akutt infarkt hos en pasient som har koronarsykdom? Den klart viktigste årsak til at det oppstår koronarkarokklusjon med infarkt, er at det kommer en trombose, som regel som følge av ruptur av et ateromatøst plakk. Sårflaten i karlumen som følge av plakkruptur kan aktivere tromboseprosessen. Trombedannelse vil også kunne skje dersom ett plakk forsnevrer lumen og gir strømvirvler i karet bak det stenotiske partiet. Mer langsiktig vil tromber i sin tur frigjøre bl.a. platederivert vekstfaktor (PDGF) som øker proliferasjonen av glatt muskulatur og sekresjon av matrikskomponenter. Aterosklerotiske plakk kan bygge seg opp over tid og føre til en kritisk stenose, evt med akutt okklusjon pga kombinasjon med trombedannelse eller blødning. I tillegg til behandlingen av pasientens angina pectoris, sier legen at han bør ta to medisiner til for å redusere risikoen for senere å få hjerteinfarkt. (m)det første er acetylsalicylsyre i lav dose ( mg daglig). Hva er de cellulære og molekylære mekanismene bak denne forebyggende effekten av acetylsalicylsyre? En av de viktigste autostimulerende (aggregasjonsfremmende) og karkonstringerende faktorene som skilles ut av blodplatene, er tromboksan A 2 (TXA 2 ). I blodplatene er dette det dominerende cyklooksygenase- (COX-) produktet. Normale endotelceller virker antitrombotisk, mens skadede endotelceller fremmer tromboseprosessen. En viktig antitrombotisk faktor fra endotelcellene er prostacyklin PGI 2, som er det prostanoidet som særlig dannes i disse cellene. I motsetning til andre NSAIDs virker acetylsalicylsyre kraftig antitrombotisk. Det er tre grunner til dette: For det første gir acetylsalicylsyre en irreversibel hemming av COX (ved en acetylering av en seringruppe nær det katalytiske setet). Det gjør at cellen må syntetisere nytt enzym for å gjenvinne aktiviteten. Det klarer de fleste celler, men ikke trombocytter som mangler kjerne, og disse rammes ekstra sterkt. Derfor hemmes TXA 2, som dannes i platene, mens endotelcellenes produksjon av PGI 2 affiseres mye mindre. For det andre nedbrytes acetylsalicylsyre (deacetyleres) veldig raskt i lever, og en vesentlig del er omdannet allerede første gang blodet passerer lever etter opptaket av stoffet fra tarmen (såkalt første-passasje metabolisme ). Derfor er konsentrasjonen av acetylsalicylsyre langt høyere i venene fra tarmen fram til og med vena portae enn i blodbanene ellers, og sirkulerende blodceller påvirkes dermed mye mer enn ikke- 8

9 9 sirkulerende celler. Dette er altså enda et forhold som gjør at acetylsalicylsyre rammer blodplatene og TXA 2 mer enn endotelceller og PGI 2. For det tredje virker acetylsalicylsyre noe kraftigere på COX-1, som finnes i trombocyttene, enn på COX-2, som er den viktigste isoformen av enzymet i endotelceller. (n) Fordi han har litt ugunstige kolesterolverdier, anbefaler legen også at pasienten tar et statinpreparat. Hva er virkningsmekanismen for statinenes kolesterolsenkende effekt? Statiner hemmer enzymet HMG-CoA reduktase i leveren. Enzymet katalyserer det hastighetsbegrensende trinnet i leverens kolesterolsyntese. Derved reduseres mengden intracellulært kolesterol. Dette fører til økt produksjon (induksjon) av LDL-reseptorer i leveren, og derfor øker opptaket og nedbrytningen av LDL-kolesterol. Resultatet er redusert LDL-kolesterol i blodet. 9

10 10 OPPGAVE 2 (sirkulasjonsfysiologi, lymfesystemet) 30p. Som ledd i et treningsopplegg til Birkebeinerrennet melder du deg på et treningssenter som tilbyr en kondisjonstest slik aktive skiløpere får. Det måles blodtrykk, puls og oksygenopptak umiddelbart før og under et arbeid på 200 W på ergometersykkel. Følgende verdier blir registrert: Før arbeid: Under arbeid: Blodtrykk (mmhg) 100/70 135/75 Puls (pr. min) O 2 -opptak (ml/min) a) Hvordan kan O 2 -opptaket måles? Måling av O 2 -opptak kan utføres ved måling av ventilasjonen (ml/min) og oksygeninnholdet i blandet ekspirasjonsluft (ml/ml). Da oksygeninnholdet i inspirasjonsluften er kjent, kan oksygenopptaket beregnes direkte. b) Hvordan er sammenhengen mellom økt O 2 -opptak og arbeid (effekt)? Sammenhengen mellom økt O 2 -opptak og arbeid: Ved aerob forbrenning er det en lineær sammenheng. Den økte tilførsel av oksygen gir ved forbrenning en bestemt mengde energi (1 l O 2 gir 20 kj). Den del av energien som blir omsatt til ytre arbeid (nytteeffekten) er ganske konstant ca. 20 %. c) Den alt vesentlige del av den økte mengden oksygen som tas opp, går til de arbeidende muskler. Hvilke lokale mekanismer sikrer at denne muskulaturen får tilstrekkelig oksygen? Lokale mekanismer som sikrer at arbeidende muskulatur får tilstrekkelig oksygen: Dilatasjon av arterioler (redusert vaskulær motstand) gir økt gjennomblødning. Redusert oksygentensjon i vevet gir økt ekstraksjon, uttrykt som økt arteriovenøs O 2 -differanse. Initialt vil nedsatt sympaticustonus til arteriolene gi dilatasjon. Når arbeidet kommer i gang overtar lokale faktorer som høy K +, lav O 2, høy CO 2 etc. d) Hjertets minuttvolum (CO) anslås å øke fra 5 l/min før arbeidet til 20/l/min under arbeidet. Gitt disse verdiene, hva er hjertets slagvolum (SV) før og under arbeidet? CO = slagvolum x hjertefrekvens Slagvolum = CO/hjertefrekvens Før arbeid: SV = 5 lmin -1 /50 slagmin -1 = 100 ml/slag Under arbeid: SV = 20 lmin -1 /150 slagmin -1 = 133 ml/slag 10

11 11 Hvordan kommer økningen i minuttvolum i stand, og hvilke reguleringsmekanismer er involvert? Mekanismer ved økning i hjertets minuttvolum under arbeid: Hjertets minuttvolum bestemmes av slagvolum og slagfrekvens. Frekvensen er styrt av parasympaticus (vagus) og sympaticus som virker på sinusknuten. Frekvensen økes ved nedsatt parasympaticustonus og økt sympaticustonus med en gang arbeidet starter. Sympatiske fibre til hjertemuskulaturen øker hjertets kontraktilitet og dermed slagvolumet ved å redusere det endesystoliske volum. Slagvolumet økes også ved økt endediastolisk volum som følge av redistribusjon av blodvolumet sentralt. Dette oppnås ved sympatisk stimulert konstriksjon av kapasitetskarrene på venøs side. Økt effekt av venepumpen ved muskelarbeid vil også bidra. e) Blodforsyningen til andre organer enn arbeidende muskulatur (som hjerne, hjerte, innvollsorganer og hud) er i ulik grad påvirket av arbeidsbelastningen. Beskriv kort hvordan og hvilke reguleringsmekanismer som er involvert. Reguleringsmekanismer for blodforsyningen til andre organer: - Hjerne: uendret, reguleres av lokale faktorer (CO 2 ). - Hjerte: øker proporsjonalt med hjertets arbeidsbelastning, reguleres av lokale faktorer (O 2, ADP). - Innvollsorganer og ikke arbeidende muskulatur: redusert, styres av sympaticus. - Hud: Først redusert, men øker med økt behov for varmeavgift, sympatisk styrt. På en annen ergometersykkel like ved trener en eldre mann (det viser seg at det er samme mann som i forrige oppgave, han er nå 2 år eldre og har begynt å føle seg såpass i form at han har bestemt seg for å trene til skisesongen). Når du er ferdig med din kondisjonstest merker du at mannen skjærer en grimase, griper til sin venstre skulder og blir blek i ansiktet. Du iler til og klarer så vidt å hindre ham fra å velte av sykkelen. Han virker svært kortpustet og klager over sterke smerter på venstre siden av halsen, venstre skulder og ut venstre arm, samt kvalme. f) Hva er årsaken til smertene som mannen opplever? Hvordan kan det forklares at smertene refereres til hals, skulder og arm? Smertene skyldes iskjemisk skade i hjertemuskulatur. Referert smerte kan forklares ved at autonome og somatiske smertefibre terminerer i samme området av ryggmargens dorsalhorn, slik at hjernen tolker aktivitet i den ene fibertypen som aktivitet i den andre. (Når det gjelder smertefibre fra hjertet terminerer disse i område tilsvarende hals, bryst, skulder, arm, særlig venstre siden men hos noen også på høyre side. Mønsteret av referert smerte vil kunne variere fra individ til individ.) 11

12 12 g) Du kjenner at mannen har kald og svett hud. Hva er forklaringen? Dette må henge sammen med en kraftig økning i sympatisk aktivitet, som medfører perifer vasokonstriksjon og svettekjertel aktivitet. (Trolig er dette hovedsaklig et resultat av smertene, men dersom CO faller betydelig vil dette kunne trigge en vasokonstriksjon som kompensasjon for redusert blodtrykk). Imens kommer ambulansepersonalet og foretar en EKG som viser klare tegn til hjerteinfarkt. h) I et normalt EKG kan man identifisere bølger eller komplekser som benevnes P, QRS og T. Hvordan oppstår disse bølgene? Til forklaring, bruk tegninger av et normalt EKG, av et aksjonspotensial i en hjertemuskelcelle, og av hjertets ledningssystem. Må vise til tegning/beskrivelse av normal EKG, tegning/beskrivelse av et aksjonspotensial, tegning/beskrivelse av ledning av elektrisk aktivitet i hjertet og forklaring av de ulike bølgene (P = aksjonspotensial i atriemuskelceller, QRS kompleks = depolariseringsfasen av aksjonspotensial i ventrikkelmuskelceller, T = repolariseringsfasen av aksjonspotensial i ventriklene). TEGNINGER vedlegges Mannen får oksygen og morfin. Mens ambulansepersonalet holder på hoster mannen opp noe skummende, rosa-farget spytt. Dette, sammen med kortpustheten og knatrelyder ved pusting, antyder lungeødem. i) Som vanlig er det venstre hovedkammer (ventrikkel) som er rammet av infarktet. Forklar hvordan dette kan føre til akutt lungeødem. Nedsatt funksjon i venstre hovedkammer hindrer venøst tilbakestrøming fra lungene. Det venøse trykket som bygges opp der forskyver trykkbalansen i lungekapillarer med eksudasjon av væske til alveolene som resultat. Man får kortpusthet, væskeansamling og gjerne knatrelyder. j) Utvikling av perifere ødemer er vanlig ved en rekke tilstander (for eksempel ved kronisk hjertesvikt, der økt renal salt- og vannretensjon bidrar til å øke venøst trykk som kompensasjon for hjertets svekket funksjon). Beskriv hvilke faktorer som påvirker væskebalansen over et kapillar, og hvordan endringer i disse faktorer kan føre til ødem. 12

13 13 Må ha en tegning av kapillar som viser Starling-balansen. Endringer som kan medføre ødem: Økt vasodilatasjon, økt karpermeabilitet, lav proteinkonsentrasjon i blodet, økt saltretensjon i nyrene, venøs obstruksjon, lymfeobstruksjon. k) Lag en tegning som viser hvordan lymfe fra ulike regioner av kroppen dreneres tilbake til kretsløpet. Inkluder navnene på de siste store lymfeårene og blodårene de drenerer til. Hva er lymfesystemets hovedfunksjoner? Må ha en tegning av kroppen som viser at øvre høyre kvadrant (høyre arm, høyre side av thorax, høyre side av hodet) dreneres via ductus lymfaticus dexter til v. brachiocephalica dextra. Resten av kroppen via ductus thoracicus til v. subclavia sinistra/v. brachiocephalica sinistra (Det finnes anatomiske varianter av overgangen fra lymfesystemet til venene. Det som beskrives her er hovedmønsteret. Det er ikke nødvendig med flere detaljer enn dette). Hovedfunksjonene er tilbakeføring av interstitiell væske til kretsløpet, opprettholdelse av væskebalanse mellom blodbanen og vevene, og sirkulering av antigener og lymfocytter ifbm antigenpresentasjon og lymfocyttaktivering. 13

14 14 OPPGAVE 3 (lungepatologi, mikrobiologi) 20p. Arne Nilsen er en frisk 27 år gammel student. For 2 dager siden fikk han akutt vondt i brystet, og det er spesielt vondt når han drar inn pusten. Han ligger nå til sengs med feber på 39.5 og han føler seg svært syk. Dette synes ikke å gi seg så lett. Videre hoster han mye og det kommer en del ekspektorat opp. Lege blir tilkalt og skal undersøke Arne. a. Hvilke differensial diagnoser ville du vurdere? Symptomene tyder på en akutt betennelse. Man må derfor vurdere akutt bronkitt, bronkopneumoni og lobær pneumoni. Videre bør man vurdere atypisk interstitiell pneumoni. b. Hva ville du gjøre/undersøke og hvorfor? Man bør først snakke med Arne og høre om han har hatt noe lignende før. Likeledes kan det være av betydning å høre om han har vært i kontakt med andre som har fått pneumoni da den kan være epidemisk. Man bør ta puls og måle blodtrykk. Dette sier mest om hvordan hjertet fungerer, men kan også gi en indikasjon på graden av oksygenering av blodet i lungene. Videre bør man lytte på lungene og høre etter lyder som kan tyde på betennelseseksudat eller væske i lungealveoler eller pleurahulen. Man bør så ta en blodprøve for å undersøke senkningsreaksjonen eller ev. akutt fase proteiner for å danne seg et bilde av om dette er en bakteriell infeksjon eller virus. Det kan også være aktuelt med en prøve av ekspektoratet for å dyrke bakteriene og ev test resistensen mot ulike antibiotika. Arne blir lagt inn på sykehus hvor han etter undersøkelse får diagnostisert pneumoni. c. Hvilke pneumonitype tror du dette kan være og hvorfor? Mest sannsynlig er dette en lobær pneumoni. Arne har ikke vært syk før og han synes å være ung og frisk. Det er derfor lite sannsynlig at det er en bronkopneumoni. Man kan imidlertid ikke utelukke en atypisk pneumoni. d. Hvilke mikroorganismer tror du er ansvarlig for denne tilstanden? Mest sannsynlig er det streptococcus pneumoniae (pneumokokker) som er den ansvarlige mikroorganisme. Man skal ikke utelukke mycoplasma eller virus om dette egentlig er en atypisk pneumoni. e. Forklar kort hva som forårsaker hans symptomer smerte, feber og hoste. Smertene i brystet må skyldes at pleura, som er rikelig innervert av smertefibre, er affisert av betennelsen. Dette tyder sterkt på lobær pneumoni og skyldes i hovedsak fibrinutfelninger i pleura hulen. 14

15 15 Feber og sykdomsfølelse hører sammen. Feberen skyldes påvirking av temperatureguleringssentert i hypotalamus spesielt av Interleukin-1 fra makrofager. Hosten skyldes irritasjon av bronkiene ved at eksudat fra alveolene kommer opp i bronkiene. Ekspektoratet består i hovedsak av eksudat, men kan også inneholde litt slim etter irritasjon av bronkiene. La oss tenke oss at man har tatt biopsier av lungene til Arne ved ulike tidspunkter under utviklingen av pneumonien (Merk at biopsi tas svært sjeldent ved pneumomi kun når diagnosen er uklar). f. Beskriv hva biopsiene ville vist gitt ditt svar på deloppgave c. Dersom vi antar at dette er en lobær pneumoni ville man funnet store blodfylte kapillærer og arterioler i alveolveggene som tegn på hyperemi. Alveolene i affiserte områder vil være fylt av eksudat. I tidlige faser ser man mest nøytrofile granulocytter. Senere vil man finne økende antall makrofager samt fibrinutfelninger. Da vil graden av hyperemi i alveolveggen avta i betydelig grad. Videre vil man finne pussfylte bronkioler. g. Hvordan påvirker dette Arnes evne til gassutveksling? Da store deler av lungene, en hel lapp eller mer, er satt ut av funksjon, vil arealet for gassutveksling være betydelig nedsatt. Dermed blir oksygeneringen av blodet dårligere, noe som fører til kompensatorisk økt respirasjon og følelse av dyspné. h. Beskriv de vaskulære forandringer og påfølgende eksudasjon ved akutt betennelse. De vaskulære forandringer ved en akutt betennelse består av i først omgang en kortvarig årekontraksjon. Deretter får man en åreutvidelse, spesielt av arteriolene slik at økt mengde blod strømmer til det betente området. Derved utvider kapillærene seg og de som er lukket åpnes opp og gir inntrykket av hyperemi. Samtidig begynner årene å lekke ut væske og endotelet aktiveres så leukocytter kan heftes fast. I første omgang lekker kun transudat ut, men snart vil også proteiner følge etter slik at det blir et eksudat. Når det blir mindre væske vil den aksiale strømmen av blodlegemer forsvinne og spesielt de hvite blodlegemer presses ut mot veggen hvor de etter hvert holdes fast. Dette kalles marginering. En annen effekt av lekkasjen er at blodstrømmen stanser noe opp og det kalles stase. Granulocytter som er heftet til åreveggen vil trenge ut gjennom åreveggen mellom endotelcellene. Dette kalles diapedese. I tillegg vil monocytter og erytrocytter følge med ut. i. Forklar hvilke molekylære mekanismer som ligger bak de vaskulære forandringer og eksudasjonen. 15

16 16 Den viktigste årsak til de vaskulære forandringer er på kort sikt histamin og serotonin fra mastceller som degranulerer. Histamin fører både til åreutvidelse og årelekkasje. Senere overtar andre mediatorer som prostaglandiner, NO og kinin. Mekanismen ved margineringen og tilheftning av granulocytter til åreveggen skjer ved hjelp av selektiner (som medierer den første, moderate adhesjonen) og integriner (som medierer en sterkere adhesjon). Diapedesen innebærer endringer i leukocyttenes cytoskjelett som gjør at de kan spre seg over endotelcellene, ekstender psevdopodier mellom dem, og ved frigjøring av proteaser brytte ned basalmembranen slik at de kan forlate blodåren helt. 16

17 17 OPPGAVE 4 (immunologi) 25p. Vaksinasjon mot virus og bakterier betyr svært mye for folkehelsen. a) forklar forskjellen på aktiv og passiv vaksinasjon Ved aktiv vaksinasjon stimulerer man individets immunsystem slik at en immunrespons utløses. Aktiv vaksinasjon fører til en langvarig effekt (beskyttelse). Ved passiv vaksinasjon overfører man antistoffer som virker inntil de blir nedbrutt. Effekten er derfor kortvarig.(t-celler benyttes ikke ved passiv vaksinasjon da de vil forkastes av mottageren). b) forklar forskjellen på cellulær og humoral immunitet Ved cellulær immunitet skyldes beskyttelsen T-celler. Ved humoral immunitet skyldes beskyttelsen antistoffer. c) forklar begrepet immunologisk hukommelse og relater dette begrepet til aktiv vaksinasjon Immunologisk hukommelse betyr at immunsystemet husker at det tidligere var eksponert for et (mikrobielt) antigen. Ved re-eksposisjon vil flere T- og B-celler reagere raskere og mer potent enn ved førstegangsstimulering, og dette vil føre til eliminasjon av mikroorganismen uten at individet blir sykt. Ved aktiv vaksinasjon stimulerer man immunsystemet med en ufarlig form av agens (svekket eller inaktivert eller en ufarlig subenhet). Ved dette oppnås immunologisk hukommelse oppnås uten at individet blir sykt. Individet er dermed beskyttet mot senere eksposisjon med patogene agens. d) Forklar begrepet klonseleksjon og relater dette til utvikling av hukommelsesceller I klonseleksjon ligger det at lymfocyttene har preformerte reseptorer som dannes under utviklingen av lymfocyttene i de primære lymfoide organene. Lymfocyttene forlater så de primære lymfoide organer og slår seg ned i de perifere lymfoide organer som modne, antigensensitive lymfocytter. Antigen vil selektivt binde og stimulere lymfocytter som har en reseptor som passer til antigenet. Disse lymfocyttene vil selektivt ekspanderes og utvikles til langlivete hukommelsesceller e) Hva er de primære lymfoide organene for heholdsvis B-celler og T-celler hos mennesket? B-celler: Benmarg T-celler: Thymus 17

18 18 f) Hva er B-cellens reseptor for antigen? Membranbundet immunglobulin (cellebundet antistoff). g) Tegn skjematisk et IgG antistoff molekyl og angi lettkjede, tungkjede, disulfidbroer, Fc region, Fab fragement, variable og konstante regioner, og antigenbindende sted. TEGNING vedlegges h) Forklar hvordan variabel region for en κ lettkjede oppstår gjennom rekombinasjon av gensegmenter. Det finnes hos mennesket ca. 40 Vκ gensegmenter og 5 Jκ gensegmenter. Under utviklingen av en B-celle i benmargen vil ett enkelt Vκ gensegment og ett enkelt Jk gnesegment flytte inntil hverandre (rekombinere eller rearrangere), dette bestemmer hvilken Vκ region på proteinnivå som B-cellen vil uttrykke (i tillegg kan nevnes at rearrangeringsprosessen er unøyaktig slik at nukleotider fjernes eller adderes, dette kalles junctional diversity eller N-region variasjon) i) Hva menes med allel eksklusjon av immunglobulingener? At B-cellen bare uttrykker en tungkjed og en lettkjede, dvs. at kjedene uttrykkes bare fra ett kromosom og ikke begge (i motsetning til kodominant ekspresjon som er hovedregelen for øvrig). j) Hva er somatisk hypermutasjon og forklar dets relasjon til affinitetsmodning? Somatisk hypermutasjon betyr at mutasjonsfrekvensen er langt høyere enn den som man finner normalt, faktisk så mye som 1 mutasjon per 10(3) basepar, som er 1000 ganger høyere enn normalt. Somatisk hypermutasjon er lokalisert til de variable regionene av rearrangerte antistoffgener. Affinitetsmodning betyr at antistoffenes affinitet øker i løpet av en immunrespons. Grunnlaget for dette er somatisk hypermutasjon som gjør at det dannes B-celler med variasjon i sekvenser i V-regionene. Noen av disse variante B-cellene vil binde seg bedre til antigen, og dermed ha høyere affinitet. Slike B-celler er nyttige og vil få et selektivt overlevelsessignal i kimsentrene, og dermed ekspandere. (Andre B-celler, som gjennom kimsenterreaksjonen får en reseptor som binder dårligere, vil selekteres imot og elimineres). 18

19 19 k) I hvilken struktur i lymfeknuter finner affinitetsmodning sted? Angi ved skjematisk tegning dens struktur. Angi hvor somatisk hypermutasjon finner sted, og hvor B-cellene selekteres for god binding til antigen. Kimsentre. Disse har en mørk sone (dark zone) hvor sentroblaster deler seg intenst og undergår somatisk hypermutasjon. Sentroblastene beveger seg så til den lyse sonen (light zone). Her vil de kunne gjenkjenne antigen som blir holdt på overflaten av follikulærdendrittiske celler som del av immunkomplekser. Hvis en B-celle gjennom somatisk hypermutasjon har fått en reseptor som binder seg godt til antigen vil cellen få et overlevelsessignal (fra follikulærdendrittiske celler og follikulære T hjelper celler) og utvikle seg til hukommelses B celler og plasmaceller. 19