1. LEGEMIDLETS NAVN. Setofim 4 mg, munnsmeltende film: Setofim 8 mg, munnsmeltende film: 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Setofim 4 mg, munnsmeltende film Setofim 8 mg, munnsmeltende film 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Setofim 4 mg, munnsmeltende film: Hver film inneholder 4 mg ondansetron (som basis) Setofim 8 mg, munnsmeltende film: Hver film inneholder 8 mg ondansetron (som basis) For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Munnsmeltende film. Setofim 4 mg, munnsmeltende film: Hvit, rektangulær (størrelse 3 cm 2 ), munnsmeltende film. Setofim 8 mg, munnsmeltende film: Hvit, rektangulær (størrelse 6 cm 2 ) munnsmeltende film. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne: Profylakse mot akutt kvalme og oppkast indusert av moderat emetogen kjemoterapi. Profylakse og behandling av forsinket kvalme og oppkast indusert av moderat til svært emetogen kjemoterapi. Profylakse og behandling av akutt og forsinket kvalme og oppkast indusert av moderat til svært emetogen strålebehandling. Profylakse og behandling av postoperativ kvalme og oppkast (PONV). Pediatrisk populasjon: Behandling av kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast hos barn 6 måneder. Profylakse og behandling av postoperativ kvalme og oppkast (PONV) hos barn 4 år. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Setofim er bare indisert til oral bruk. Vennligst se relevant SPC for andre formuleringer av ondansetron.

2 Setofim anbefales til pasienter med forhøyet risiko for aspirasjon. Det kan være nyttig for pasienter som opplever problemer med å svelge, f.eks. barn eller eldre. Administrasjonsmåte Setofim munnsmeltende film bør fjernes forsiktig fra den individuelle posen slik at filmen ikke blir skadet. Posen åpnes kun med klaffen på baksiden som rives langsom av. Ikke klipp posen. Kontroller filmen for skader før bruk. Bare uskadde filmer bør brukes. Pasientens munn bør være tom og fingrene tørre før Setofim munnsmeltende film legges på tungen. Filmen løses opp på tungen uten vann i løpet av få sekunder (i spyttet som deretter kan svelges). Dosering Kvalme og oppkast framkalt av kjemoterapi og strålebehandling Voksne: Emetogent potensiale for kreftbehandling varierer i forhold til dose og kombinasjonen av regimer for kjemoterapi og strålebehandling som brukes. Valg av doseringsregime bør fastsettes ut fra alvorlighetsgraden til den emetogene utfordringen. Emetogen kjemoterapi og strålebehandling Ondansetron kan administreres enten rektalt, oralt, intravenøst eller intramuskulært. Setofim er en oral formulering. Den anbefalte dosen er 8 mg 1 til 2 timer før behandlingen, etterfulgt av 8 mg peroralt 12 timer senere. Til forebygging av forsinket eller forlenget (emesis) kvalme og oppkast etter de første 24 timene, bør peroral behandling med Setofim fortsette i opptil 5 dager etter en behandlingsrunde. Den anbefalte perorale dosen er 8 mg to ganger daglig. Svært emetogen kjemoterapi (f.eks. høy dose cisplatin) Ondansetron kan administreres enten oralt, rektalt, intravenøst eller intramuskulært. Setofim er en oral formulering. Den anbefalte dosen er 24 mg tatt sammen med peroral deksametasonsodiumfostat 12 mg, 1 til 2 timer før behandlingen. Til forebygging av forsinket eller forlenget (emesis) kvalme og oppkast etter de første 24 timene, bør peroral behandling med Setofim fortsette i opptil 5 dager etter en behandlingsrunde. Den anbefalte perorale dosen er 8 mg to ganger daglig. Pediatrisk populasjon: Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast (CINV) Dosen for kjemoterapiindusert kvalme og oppkast kan beregnes i henhold til kroppsoverflate (BSA) eller vekt se tabell 1 nedenfor. Vektbaserte doser resulterer i høyere daglige doser i forhold til BSAbasert dosering. (Se avsnitt 4.4 og 5.1.)

3 Det finnes ingen data fra kontrollerte kliniske forsøk med bruk av ondansetron til å hindre forsinket eller forlenget kjemoterapiindusert kvalme og oppkast eller på bruk av ondansetron for stråleindusert kvalme og oppkast hos barn. Ondansetron bør administreres umiddelbart før kjemoterapi som en enkelt intravenøs dose. Den intravenøse dosen må ikke overstige 8 mg. Peroral dosering kan starte tolv timer senere og kan fortsettes i opptil 5 dager. Se tabell 1 nedenfor. Den totale daglige dosen må ikke overstige voksen dose på 32 mg. Tabell 1: BSA-basert dosering for kjemoterapi BSA Dag 1 a,b Dag 2-6,b <0,6m 2 0,6m 2 5 mg/m 2 i.v.* pluss 2 mg** peroralt etter 12 timer 5 mg/m 2 i.v. pluss 4 mg peroralt etter 12 timer Vekt Dag 1 a,b Dag 2-6 b 10 kg Opptil 3 i.v.* doser på 0,15 mg/kg hver 4. time >10 kg Opptil 3 i.v.* doser på 0,15 mg/kg hver 4. time 2 mg** peroralt hver 12. time 4 mg peroralt hver 12. time 2 mg** peroralt hver 12. time 4 mg peroralt hver 12. time a. Den intravenøse dosen må ikke overstige 8 mg. b. Den totale daglige dosen må ikke overstige voksen dose på 32 mg. * Setofim er bare en oral formulering og er ikke tilgjengelig som intravenøs formulering. ** Setofim finnes bare som 4 mg og 8 mg film. Det er ikke mulig å dele filmene for å få en 2 mg dose. Eldre: Ondansetron er godt tolerert av pasienter over 65 år og ingen endringer i dosering, doseringsfrekvens eller administrasjonsmåte er nødvendig. Forskrivere som tenker å bruke ondansetron forebyggende mot forsinket kvalme og oppkast koblet til kjemoterapi eller strålebehandling hos voksne, unge eller barn, bør ta hensyn til gjeldende praksis og gjeldende retningslinjer Postoperativ kvalme og oppkast (PONV) Voksne: Forebygging av postoperativ kvalme og oppkast (PONV) Anbefalt oral dose til forebygging av postoperativ kvalme og oppkast er 16 mg gitt 1 time før anestesi. Alternativt 8 mg administrert en time før anestesi etterfulgt av ytterligere to doser på 8 mg med 8 timers mellomrom. Behandling av etablert postoperativ kvalme og oppkast (PONV) Til behandling av etablert PONV anbefales intravenøs eller intramuskulær administrasjon. Pediatrisk populasjon: Postoperativ kvalme og oppkast

4 Til forebygging og behandling av PONV anbefales langsom intravenøs injeksjon. Alternativt til bruk hos barn som veier 40 kg kan Setofim 4 mg administreres peroralt én time før anestesi etterfulgt av ytterligere én dose på 4 mg etter 12 timer. Det finnes ingen data om bruk av ondansetron til behandling av PONV hos barn under 2 år. Eldre: Det er begrenset erfaring med bruk av ondansetron ved forebygging og behandling av PONV hos elder. Imidlertid tåles ondansetron godt av pasienter over 65 år som får kjemoterapi. Spesielle populasjoner begge indikasjoner: Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke nødvendig å endre den daglige dosen, doseintervallet eller administrasjonsmåten. Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Clearance av ondansetron er signifikant redusert og halveringstiden i serum signifikant forlenget hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Hos slike pasienter bør en daglig dose på 8 mg ikke overskrides. Pasienter med dårlig spartein/debrosoquin-metabolisme: Eliminasjonshalveringstiden av ondansetron er ikke endret hos pasienter klassifisert å ha dårlige spartein og debrosoquin-metabolisme. Følgelig vil gjentatt dosering hos slike pasienter ikke føre til høyere nivå av eksponering for legemidlet enn i den generelle populasjonen. Derfor er det ikke nødvendig å endre dosen eller doseringsfrekvens hos disse pasientene. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor ondansetron eller mot andre selektive 5-HT3- reseptorantagonister (f.eks. granisetron, dolasteron) eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene (listet opp i avsnitt 6). Det er rapportert alvorlig hypertensjon og bevisstløshet når ondansetron administreres sammen med apomorfinhydroklorid. Samtidig bruk er derfor kontraindisert. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hypersensitivitesreaksjoner har vært rapportert hos pasienter som tidligere har vist overfølsomhet for andre selektive 5HT3-reseptor antagonister. Respiratoriske hendelser må behandles symptomatisk og klinikere må være spesielt oppmerksomme på at det kan være tidlige tegn på hypersensitivitetsreaksjoner. Ondasentron forlenger QT-intervallet på en doseavhengig måte (se avsnitt 5.1). Etter at legemidlet kom på markedet har det i tillegg blitt rapportert tilfeller av Torsades de Pointes hos pasienter som bruker ondansetron. Unngå ondansetron hos pasienter som har medfødt forlenget QT-syndrom. Ondansetron skal administreres med forsiktighet hos pasienter som har eller kan utvikle forlengelse av QTc, inkludert pasienter med elektrolyttforstyrrelser, hjertesvikt, bradyarytmier eller pasienter som tar legemidler som kan føre til forlenget QT-intervall eller elektrolyttforstyrrelser. Hypokalemi og hypomagnesemi bør korrigeres før administrering av ondansetron. Rapporter etter igangsatt

5 markedsføring beskriver pasienter med serotonergt syndrom (inkludert endret psykisk status, autonom ustabilitet og nevromuskulære abnormaliteter) etter samtidig bruk av ondansetron og andre serotonerge legemidler (inkludert selektive seronotoninreopptakshemmere (SSRI) og selektive serotonin noradrenalinreopptakshemmere (SNRI)). Dersom samtidig behandling med ondansetron og andre serotonerge legemidler er klinisk tilrådelig, anbefales det at pasienten settes under egnet overvåkning. Siden ondansetron er kjent for å forsinke tykktarmspassasjen, bør pasienter med subakutt intestinal obstruksjon overvåkes etter administrering. Hos pasienter etter adenotonsillarkirkurgi, kan forebygging av kvalme og oppkast med ondansetron maskere okkult blødning. Derfor bør slike pasienter overvåkes nøye etter administrering av ondansetron. Pediatrisk populasjon: Pediatriske pasienter som får ondansetron sammen med hepatotoksiske kjemoterapeutika må overvåkes nøye med tanke på redusert leverfunksjon. Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast: Ved beregning av dose på mg/kg-basis og ved administrasjon av tre doser med 4 timers mellomrom, vil den totale dagsdosen være høyere enn dersom det gis en enkel dose på 5 mg/m 2 etterfulgt av en peroral dose. Komparativ effekt av disse to forskjellige doseregimene er ikke undersøkt i kliniske forsøk. Sammenligning av undersøkelser tyder på lik effekt for begge regimer - se avsnitt Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon Det finnes ingen bevis for at ondansetron verken induserer eller hemmer metabolismen av andre legemidler som vanligvis administreres samtidig. Spesifikke studier har vist at det ikke er interaksjoner når ondansetron administreres sammen med alkohol, temazepam, furosemid, alfentanil, tramadol, morfin, lidokain, tiopental eller propofol. Ondansetron metaboliseres via flere cytokrom P-450 enzymer i leveren: CYP3A4, CYP2D6 og CYP1A2. På grunn av at flere enzymer er i stand til å metabolisere ondansetron, vil hemming eller redusert aktivitet av et enzym (f.eks. pga en genetisk defekt i CYP2D6) normalt kompenseres av andre enzymer og resultere i liten eller ingen signifikant endring i verken clearance av ondansetron eller dosering. Rapporter etter igangsatt markedsføring beskriver pasienter med serotonergt syndrom (inkludert endret psykisk status, autonom ustabilitet og nevromuskulære abnormaliteter) etter samtidig bruk av ondansetron og andre serotonerge legemidler (inkludert SSRIer og SNRIer). (Se pkt. 4.4). Apomorfin: Basert på rapporter om alvorlig hypotensjon og bevistløshet når ondansetron administreres sammen med apomorfinhydroklorid, er samtidig bruk med apomorfin kontraindisert. Fenytoin, karbamazepin og rifampicin: Hos pasienter som behandles med midler som gir kraftig induksjon av CYP3A4, ble peroral clearance av ondansetron økt og blodkonsentrasjonen av ondansetron redusert. Tramadol: Data fra små studier indikerer at ondansetron kan redusere den analgetiske virkningen av tramadol. Bruk av ondansetron sammen med legemidler som forlenger QT-intervallet, kan føre til at QTintervallet forlenges ytterligere. Samtidig bruk av ondansetron og kardiotoksiske legemidler (f. eks antrasykliner som doksorubicin, daunorubicin eller trastuzumab), antibiotika (som for eksempel erytromycin) antimykotika (som for eksempel ketokonazol), antiarytmika (som for eksempel

6 amoiodaron) og betablokkere (som for eksempel atenolol eller timolol) kan øke risikoen for arytmier (se avsnitt 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikkerheten for ondansetron ved bruk under svangerskap hos mennesker er ikke fastslått. Evaluering av eksperimentelle dyrestudier indikerer ikke dirkete eller indirekte skadelig virkning med hensyn til utvikling av embryo, foster, svangerskapsutvikling og peri- og postnatal utvikling. Siden dyrestudier ikke alltid kan brukes til å forutsi menneskelig respons, er det imidlertid ikke anbefalt å bruke ondansetron under svangerskap. Amming Tester har vist at ondansetron passerer over i melken hos diegivende dyr. Det anbefales derfor at mødre som får ondansetron ikke ammer sine spedbarn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ondansetron har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger under er listet opp etter organklasse og frekvens. Frekvenser er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 og <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 og <1/100), sjeldne ( 1/ og <1/1000) og svært sjeldne (<1/10 000). Svært vanlige, vanlige og mindre vanlige hendelser er i alminnelighet fastslått ut fra data fra kliniske studier, hvor placeboeffekten er tatt i betraktning. Sjeldne og svært sjeldne hendelser er i alminnelighet fastslått fra spontane data etter markedsføring. Følgende frekvenser er beregnet ved bruk av anbefalt standard dose av ondansetron i henhold til indikasjon og formulering. Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: umiddelbare overfølsomhetsreaksjoner noen ganger alvorlige, inkludert anafylaksi. Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: hodepine. Mindre vanlige: kramper, bevegelsesforstyrrelser inkludert ekstrapyramidale reaksjoner (slik som dystoniske reaksjoner, okulogyrisk krise og dyskinesier er observert uten definitive bevis på vedvarende klinisk sekvele). Sjeldne: Svimmelhet ved rask intravenøs administrasjon. Øyesykdommer Sjeldne: forbigående synsforstyrrelser (f. eks tåkesyn) hovedsakelig ved intravenøs administrasjon,. Svært sjeldne: forbigående blindhet, hovedsakelig ved intravenøs administrasjon. I de fleste tilfellene hvor det ble rapportert blindhet, gikk dette over i løpet av 20 minutter. De fleste av pasientene hadde fått kjemoterapeutika, inkludert cisplatin. Noen av tilfellene av forbigående blindhet ble rapprotert å ha kortikal opprinnelse. Hjertesykdommer Mindre vanlige: arytmier, brystsmerter med eller uten ST-depresjon, bradykardi. Sjeldne: QTc-forlengelse (inludert Torsades de Pointes) Karsykdommer

7 Vanlige: varmefølelse eller hetetokter. Mindre vanlige: hypotensjon. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige: hikke. Gastrointestinale sykdommer Vanlige: forstoppelse. Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: asymptomatisk økning i leverfunksjonsprøver. Disse hendelsene ble ofte observert hos pasienter som fikk kjemoterapi med cisplatin. Pediatrisk populasjon Bivirkningsprofilen for barn og ungdom var sammenlignbar med bivirkningene hos voksne. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code 4.9 Overdose Lite er foreløpig kjent om overdosering med ondansetron, allikevel har et begrenset antall pasienter fått overdoser. Rapporterte manifestasjoner inkluderer synsforstyrrelser, alvorlig konstipasjon, hypotensjon og vasovagale episoder med forbigående andregrads AV blokk. I alle tilfellene har pasientene kommet seg uten mén. Ondansetron forlenger QT-intervallet på en doseavhengig måte. EKG-overvåkning anbefales ved overdose. Det er ingen spesifikk antidot mot ondansetron, derfor må alle tilfeller av mistenkt overdose gis symptomatisk og støttende behandling etter behov. Bruk av ipecacuanha til behandling av overdose med ondansetron er ikke anbefalt, siden det er usannsynlig at pasientene responderer på grunn av den antiemetiske effekten av ondansetron. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiemetika, Serotonin (5HT3) -antagonister ATC kode: A04AA01 Ondansetron er en potent, svært selektiv 5-HT3-reseptorantagonist. Den nøyaktige virkningsmekanismen til kontroll av kvalme og oppkast er ikke kjent. Kjemoterapeutiske legemidler og strålebehandling kan forårsake frigjøring av 5HT i tynntarmen som initierer en brekningsrefleks ved å aktivere vagale afferente nervebaner via 5HT3 reseptorene. Ondansetron blokkerer initieringen av denne refleksen. Aktiveringen av vagale afferente nervebaner kan også forårsake frigjøring av 5HT i postrema område, lokalisert i gulvet i den fjerde ventrikkelen og dette kan også føre til emese gjennom en sentral mekanisme. Derfor skyldes virkningen av ondansetron i behandlingen av kvalme og oppkast framkalt av cytotoksisk kjemoterapi og strålebehandling antagelig motvirkning av 5-HT3-reseptorer på nevroner som finnes både i det perifere

8 og sentrale nervesystemet. Virkningsmekanismen ved postoperativ kvalme og oppkast er ikke kjent, men det kan være felles virkningsmekanismer med kvalme og oppkast framkalt av cytotoksiner. Ondansetron endrer ikke plasmakonsentrasjonen av prolaktin. Ondansetrons rolle ved opiatindusert oppkast er ikke fastslått. Effekten av ondansetron på QT- forlengelse ble undersøkt i en randomisert, dobbeltblind, placebo- og aktiv kontrollert (moksiflosacin) cross-over studie med 58 friske, voksne menn og kvinner. Ondansetron ble gitt i doser på 8 mg og 32 mg som intravenøs infusjon over 15 minutter. Ved den høyest testede dosen på 32 mg var den maksimale, gjennomsnittlige forlengelsen av QTc-intervallet 19,6 msek (øvre 90 % KI 21,5 msek) sammenlignet med placebo etter basislinje-korreksjon. Ved den laveste testede dosen på 8 mg var den maksimale, gjennomsnittlige forlengelsen av QTc-intervallet 5,8 msek (øvre 90 % KI 7,8 msek) sammenlignet med placebo etter basislinje-korreksjon. I denne studien ble det ikke målt QTc over 480 msek og ingen QTc-forlengelse over 60 msek. Det ble ikke observert signifikante endringer i PR- eller QRS-intervallene på EKG. Pediatrisk populasjon: Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast Virkningen av ondansetron til kontroll av kvalme og oppkast indusert av kjemoterapi for kreft ble vurdert i en dobbeltblind randomisert undersøkelse hos 415 pasienter i alderen 1 til 18 år. På dagene med kjemoterapi fikk pasientene enten ondansetron 5 mg/m 2 i.v. + ondansetron 4 mg peroralt etter 8-12 timer eller ondansetron 0,45 mg/kg i.v. + placebo peroralt etter 8-12 timer. Post-kjemoterapi fikk begge gruppene 4 mg ondansetron oralt to ganger daglig i 3 dager. Fullstendig kontroll av emese på den verste dagen med kjemoterapi var 49 % (5 mg/m 2 i.v. + ondansetron 4 mg p.o.) og 41 % (0,45 mg/kg i.v. + placebo p.o.). Post-kjemoterapi fikk begge grupper 4 mg ondansetron mikstur to ganger daglig i 3 dager. Det var ingen forskjell i det totale antallet eller typen hendelser mellom de to behandlingsgruppene. En dobbeltblind randomisert, placebokontrollert undersøkelse av 438 pasienter i alderen 1 til 17 år viste fullstendig kontroll av emese på den verste dagen med kjemoterapi hos: 73 % av pasientene når ondansetron ble gitt intravenøst i en dose på 5 mg/m 2 i.v. sammen med 2-4 mg deksametason peroralt. 71 % av pasientene når ondansetron ble gitt peroralt i en dose på 8 mg mg deksametason peroralt på dagene med kjemoterapi. Post-kjemoterapi fikk begge grupper 4 mg ondansetron mikstur to ganger daglig i 2 dager. Det var ingen forskjell i det totale antallet eller typen hendelser mellom de to behandlingsgruppene. Effekten av ondansetron hos 75 barn i alderen 6 til 48 måneder ble undersøkt i en åpen, ikke komparativ, enkeltarm-studie. Alle barn fikk en dose på 0,15 mg/kg ondansetron intravenøst, administrert 30 minutter før start av kjemoterapi og deretter fire og åtte timer etter første dose. Fullstendig kontroll av emese ble oppnådd hos 56 % av pasientene. En annen åpen, ikke-komperativ, enkelt-armstudie undersøkte virkningen av en intravenøs dose på 0,15 mg/kg med ondansetron etterfulgt av to perorale doser på 4 mg ondansetron for barn < 12 år og 8 mg for barn 12 år (totalt antall barn n=28). Fullstendig kontroll av emese ble oppnådd hos 42 % av pasientene. Forebygging av postoperativ kvalme og oppkast Virkningen av en enkelt dose ondansetron til forebygging av postoperative kvalme og oppkast ble undersøkt i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie med 670 barn i alderen 1 til

9 24 måneder (post-konsepsjonsalder 44 uker, vekt 3 kg). Inkluderte pasienter skulle gjennomgå elektiv kirurgi under generell anestesi, og hadde en ASA status III. En enkelt dose ondansetron på 0,1 mg/kg ble gitt innen fem minutter etter oppstart av anestesi. Andelen pasienter som opplevde minst én episode med oppkast i løpet av 24 timers observasjon (ITT), var større for pasienter som fikk placebo enn hos de som fikk ondansetron (28 % mot 11 %, p<0,0001). Fire dobbeltblinde, placebokontrollerte studier har blitt gjennomført med 1469 pasienter (jenter og gutter i alderen 2-12 år) som har fått generell anestesi. Pasientene ble randomisert til enten å få en enkelt dose ondansetron i.v. (0,1 mg/kg for pediatriske pasienter 40 kg, 4 mg til pediatriske pasienter > 40 kg; n = 735) eller placebo (n = 734). Studielegemidlet ble administrert over minst 30 sekunder, umiddelbart før eller etter oppstart av anestesi. Ondansetron var signifikant mer effektiv enn placebo til å forebygge kvalme og oppkast. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Setofim er en munnsmeltende film. Når den kommer i kontakt med spytt, løses den opp på få sekunder. Etter peroral administrasjon, absorberes ondansetron raskt og høyeste plasmakonsentrasjon på omtrent 30 nanogram/ml oppnås omtrent 1,5 timer etter en dose på 8 mg. Mikstur- og tablettformuleringene er bioekvivalente og har en absolutt biotilgjengelighet på 60 %. Distribusjonen av ondansetron etter peroral, intravenøs og intramuskulær dosering er lik, med terminal halveringstid på omtrent 3 timer og steady state distribusjonsvolum på omtrent 140 l. Ondansetron er ikke sterkt bundet til protein (70-76 %) og utskilles fra det systemiske kretsløpet primært ved levermetabolisme, gjennom flere enzymatiske kanaler. Mindre enn 5 % av den absorberte dosen skilles uendret ut i urinen. Mangel på enzym CYP2D6 (debriosquin polymorfismen) har ingen virkning på farmakokinetikken for ondansetron. De farmakokinetiske egenskapene for ondansetron er uendret ved gjentatt dosering. Spesielle pasientpopulasjoner Barn og ungdom (alder 1 måned til 17 år) Hos pediatriske pasienter i alderen 1 til 4 måneder (n=19) som gjenomgikk kirurgi, var vektjustert clearance omtrent 30 % lavere enn hos pasienter i alderen 5 til 24 måneder (n=22), men sammenlignbar med pasienter i alderen 3 til 12 år. Halveringstiden hos pasientene i alderen 1 til 4 måneder ble rapportert til gjennomsnittlig 6,7 timer sammenlignet med 2,9 timer for pasienter i alderen 5 til 24 måneder og i alderen 3 til 12 år. Forskjellen i farmakokinetiske parametre i pasientpopulasjonen i alderen 1 til 4 måneder kan delvis forklares med en høyere prosentandel totalt vanninnhold i kroppen til nyfødte og spedbarn og et høyere distribusjonsvolum for vannløselige legemidler som ondansetron. Hos pediatriske pasienter i alderen 3 til 12 år som gjenomgikk elektiv kirurgi under narkose, var de absolutte verdiene for både clearance og distribusjonsvolum for ondansetron redusert sammenlignet med verdiene for voksne pasienter. Begge parametre økte lineært med vekt og ved 12 års alder nærmet verdiene seg de samme som for unge voksne. Når clearance og distribusjonsvolum ble normalisert for kroppsvekt, var verdiene for disse parametrene like for de forskjellige aldersgruppene. Bruk av vektbasert dosering kompenserer for aldersrelaterte endringer, og er effektiv for å normalisere systemisk tilgjengelighet hos pediatriske pasienter. Det ble gjort en farmakokinetisk analyse av 428 personer (kreftpasienter, kirurgiske pasienter og friske frivillige) i alderen 1 måned til 44 år etter intravenøs administrasjon av ondansetron. Basert på denne analysen var systemisk eksponering (AUC) av ondansetron etter oral eller i.v. dosering hos barn og ungdom sammenlignbar med voksne, med unntak av spedbarn i alderen 1 til 4 måneder. Volumet var relatert til alder og var lavere hos voksne enn hos spedbarn og barn. Clerance var relatert til vekt, men ikke til alder med unntak av spedbarn i alderen 1 til 4 måneder. Det er vanskelig å konkludere om det

10 var en tilleggsreduksjon i clearance relatert til alder hos spedbarn 1 til 4 månder eller bare naturlig variasjon grunnet et lavt antall pasienter undersøkt i denne aldersgruppen. Siden pasienter yngre enn 6 måneder bare vil få en enkelt dose ved PONV vil en redusert clearance sannsynligvis være lite klinisk relevant. Eldre Studier med eldre friske frivillige har vist en lett men ikke klinisk signifikant aldersrelatert økning i både oral biotilgjengelighet (65 %) og halveringstid (5 timer) for ondansestron. Det ble påvist kjønnsforskjeller i omsetningen av ondansetron, kvinner absorberer mer og raskere etter en peroral dose, og har redusert systemisk clearance og distribusjonsvolum (justert for vekt). Nyresvikt Hos pasienter med nyresvikt (kreatinin clearance >15 ml/min), er både systemisk clearance og distribusjonsvolum redusert, noe som resulterer i en lett, men klinisk ikke signifikant økning i eliminasjonshalveringstiden (5,4 timer). En studie hos pasienter med alvorlig nyresvikt som krevde hemodialyse (studert mellom dialyser) viste at farmakokinetikken til ondansetron i det vesentlige var uendret. Leversvikt Etter peroral, intravenøs eller intramuskulær dosering hos pasienter med alvorlig leversvikt, var den systemiske clearance for ondansetron markert redusert med forlenget elimiasjonshalveringstid (15-32 timer) og peroral biotilgjengelighet tilnærmet 100 % på grunn av pre-systemisk metabolisme. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data viste ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av gjentatt dosetoksisitet, gentoksisitet og karsinogent potensiale. Ondansetron og dennes metabolitter akkumulerer i melken hos rotter. Melk/plasma ratio var 5,2:1. En studie av klonede menneskelige, kardielle kalsiumionkanaler ar vist at ondansetron potensielt kan påvirke hjerterepolarisering via blokkering av HERG kaliumkanaler. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Polyvinylalkohol Makrogol 1000 Acesulfamkalium E950 Glyserol E422 Titandioksid (E171) Risstivelse Levomentol Polysorbat 80 E Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet

11 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Hold pakningen tett lukket for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Den primære emballasjen er en pose, som skal åpnes og fjernes før applikasjon. Materialet er en komposittfolie sammensatt av kraftpapir (ytre lag), LDPE, aluminiumsfolie og Surlyn (indre lag). Pakningsstørrelse på 2, 4, 6, 10, 30 og 50. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Norgine BV Hogehilweg 7 3e verd CA Amsterdam ZO Nederland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 4 mg mg DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO