Tema Antibiotika og resistens

Transkript

1 I Norge har vi hatt en restriktiv holdning til antibiotikabruk, og resistensforekomsten her i landet er lav sammenliknet med forekomsten i de fleste andre land. Allikevel er behandlingsresistente infeksjoner et økende problem også hos oss. I dette nummer av Tidsskriftet avsluttes temaserien om antibiotikabruk og utvikling av behandlingsresistente bakterier, virus og sopp. Artiklene er redigert av Preben Aavitsland og Åslaug Helland. Foto GV-Press/NordicPhotos Nr. 20/08 Antibiotikaforbruk i Norge Irene Litleskare, Hege alvesen Blix, Marit Rønning ide Nye retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten Knut Eirik Eliassen, Arne Fetveit, Per Hjortdahl, Dag Berild, Morten Lindbæk ide Fornuftig bruk av antibiotika i sykehus Dag Berild, Jon Birger Haug ide Blir otitt og tonsillitt behandlet likt på legevakt og legekontor? Mark Fagan ide Tiltak mot antibiotikaresistens tig Harthug, Per Espen Akselsen ide Nr. 21/08 Bakteriell resistens mot antibiotika E. Arne Høiby, Didrik F. Vestrheim, Dominique A. Caugant, Karianne Wiger Gammelsrud ide Antibiotika til dyr og resistens hos bakterier fra dyr betydning for menneskers helse Arnfinn undsfjord, Marianne unde ide Antibiotikaresistens i utviklingsland Bjørn Blomberg ide Antibiotikabehandling av fødende med gruppe B-streptokokker? Hilde Kløvstad, E. Arne Høiby, Preben Aavitsland ide Nr. 22/08 Medikamentresistens ved tuberkulose Brita Askeland Winje, Turid Mannsåker, Nina Langeland, Einar Heldal ide Medikamentell resistens vid HIV-infektion Birgitta Åsjö, Nina Langeland ide Resistens ved virusinfeksjoner usanne Gjeruldsen Dudman, Kathrine tene-johansen, Inger ofie amdal Vik ide Resistens hos influensavirus Olav Hungnes, usanne Gjeruldsen Dudman ide Resistensproblemer ved behandling av invasive soppinfeksjoner Ingvild Nordøy, Peter Gaustad ide Nr. 23/08 Meticillinresistente gule stafylokokker i Norge Petter Elstrøm, Preben Aavitsland ide Et MRA-utbrudd i et sykehjem i Oslo Hans Frederik Leendert van der Werff, Tore Wælgaard teen, Kirsten Marie Knutsen Garder, Bjørg Marit Andersen, Mette Rasch, Bente Jørgen, Anne Bråthen, Merete Helland, Lina Torvund, Aslak Heldal Haugen ide Penicillin og aminoglykosid ved febril nøytropeni Dag Torfoss, E. Arne Høiby, Harald Holte, tein Kvaløy ide Bredspektrede betalaktamaser hos gramnegative stavbakterier Arnfinn undsfjord, Gunnar kov imonsen, Bjørg Haldorsen, Eirik Wasmuth Lundblad, Ørjan amuelsen ide Biofilm og antibiotikaresistens hos koagulasjonsnegative stafylokokker Hildegunn Granslo, Karianne Wiger Gammelsrud, Elisabeth Aarag, Trond Flægstad, Claus Klingenberg ide Tidsskr Nor Lægeforen nr. 7, 2007;

2 Medisin og vitenskap Originalartikkel Antibiotikaforbruk i Norge ammendrag Bakgrunn. Antibiotikabruk er en viktig faktor i utvikling og spredning av resistente bakterier. Målet bør være å få ned det samlede antibiotikaforbruket og å erstatte bredspektrede antibiotika med smalspektrede midler. Legemiddelstatistikk er et viktig hjelpemiddel i denne sammenheng. Materiale og metode. Data ble hentet fra den grossistbaserte legemiddelstatistikken i tidsperioden og fra Reseptregisteret i Legemiddelstatistikken benytter ATC/DDDmetodologien, og dataene er presentert i antall brukere (prevalens), antall utleveringer, definerte døgndoser (DDD/1 000 innbyggere/døgn) og ikroner. Resultater og fortolkning. Longitudinelle trender viser et relativt stabilt forbruk og et høyt forbruk av smalspektrede midler. Bruken av bredspektrede midler er svakt økende. Det er store alders- og kjønnsforskjeller i antibiotikabruk. Hos de yngste (0 5 år), hos kvinner i 20-årene og i de eldste aldersgruppene (over 70 år) finner vi de høyeste prevalensene. Over 30 % av disse får utlevert minst ett antibiotikum i løpet av et år. Hovedmengden (88 %) av antibiotikautleveringene til enkeltpasienter er forskrevet på hvit resept, og terapiprofilen er forskjellig fra preparater som forskrives på blå resept. Verken grossiststatistikken eller Reseptregisteret inneholder opplysninger om diagnose. Det gjør det vanskelig å overvåke om vi har en rasjonell antibiotikaterapi i primærhelsetjenesten. > e også side 2304 Irene Litleskare irene.litleskare@fhi.no Hege alvesen Blix Marit Rønning Avdeling for legemiddelepidemiologi Divisjon for epidemiologi Nasjonalt folkehelseinstitutt Postboks 4404 Nydalen 0403 Oslo I Norge har vi et lavt forbruk av antibiotika til humant bruk (ATC-gruppe J01) i forhold til andre land i Europa, og det forskrives oftere smalspektrede antibiotika (1, 2). Bruken av antibakterielle midler er ansett å være en viktig faktor for utvikling av antibiotikaresistens (3). I Norge har vi lav forekomst av resistente bakterier (4, 5). Det er derfor mulig å velge smalspektret antibiotika til indikasjoner som for eksempel pneumoni og andre luftveisinfeksjoner (6, 7). Ettersom antibiotikaresistens er et stort folkehelseproblem, er det viktig med kontinuerlig overvåking både av resistens og bruk av antibakterielle midler. I Norge har det vært mulig å følge antibiotikaforbruket i over 30 år. I denne artikkelen beskrives antibiotikabruken i Norge i dag, historiske trender og hvilke kilder vi har for å overvåke. Videre settes bruken av antibiotika i Norge inn i et nordisk og europeisk perspektiv. Materiale og metode Vi har per i dag to nasjonale kilder som gir informasjon om bruken av antibakterielle midler i den norske befolkningen: den grossistbaserte legemiddelstatistikken og Reseptregisteret (8, 9). Informasjon om totalt salg av legemidler fra grossist til apotek i Norge har eksistert siden 1970-årene. Denne statistikken har vært og er en viktig og rask kilde til en forholdsvis presis oversikt over hva som brukes av legemidler. Den gir oss muligheten til å følge bruken over tid og i ulike deler av landet (8). iden 2002 har Nasjonalt folkehelseinstitutt vært ansvarlig for innsamling av disse dataene, og i henhold til grossistforskriften er alle legemiddelgrossister pålagt å rapportere det månedlige salget til Folkehelseinstituttet. Grossiststatistikken gir ingen informasjon om pasient eller forskrivende lege. I 2004 ble et nasjonalt reseptbasert legemiddelregister (Reseptregisteret) etablert i Norge (10). Reseptregisteret er personentydig og omfatter opplysninger om forskrivning av alle legemidler på resept utlevert ved samtlige av landets apotek. Registeret inneholder bl.a. informasjon om kjønn, alder og bostedskommune for personer som har fått forskrevet legemiddel samt utleveringsdato og detaljert informasjon om legemidlene som er forskrevet. Informasjon om forskrivers alder, kjønn, profesjon og spesialitet samt hvilket apotek legemidlene er utlevert fra, er også registrert. For å presentere statistikk over legemiddelbruk er det nødvendig å ha et klassifikasjonssystem for legemidlene og en måleenhet for volum av legemiddelbruk. Anatomisk Terapeutisk Kjemisk (ATC)-klassifikasjon er blitt en internasjonal standard og har siden 1982 vært anbefalt av Verdens helseorganisasjon (WHO) til bruk i presentasjon av legemiddelstatistikk (11). I ATC-systemet er legemidlene plassert i en hierarkisk struktur med fem ulike nivåer. Det er 14 hovedgrupper i ATCstrukturen. Tabell 1 illustrerer ATC-systemets oppbygning. Definert døgndose (DDD) er definert som «den antatt gjennomsnittlige døgndose brukt ved preparatets hovedindikasjon hos voksne» (11). DDD er anbefalt av WHO som måleenhet for presentasjon av legemiddelstatistikk. Døgndosene fastsettes på bakgrunn av en vurdering av bruken internasjonalt, selv om de nasjonale terapitradisjonene kan variere fra et land til et annet. Den definerte døgndosen bør derfor betraktes som en teknisk måleenhet. For antibakterielle midler vil dosene som forskrives, kunne variere mye avhengig av bruksområde og om legemidlene benyttes i primærhelsetjenesten eller i sykehus. Ulike land har ofte ulike terapitradisjoner for bruk og dosering av antibakterielle midler. DDD har imidlertid vist seg å være en egnet måleenhet for sammenlikning av antibiotikabruk i primærhelsetjenesten over tid og mellom land (12). ATCklassifikasjonssystemet og DDD vedlikeholdes og videreutvikles av WHO Collaborating Centre for Drug tatistics Methodo- Hovedbudskap Legemiddelstatistikk kan brukes til å oppnå rasjonell antibiotikabruk De eldste og yngste aldersgruppene bruker mest antibiotika Andelen smalspektrede midler er høy, men bruken av bredspektrede midler er økende 2324 Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128:

3 MEDIIN OG VITENKAP Figur 1 alg av antibakterielle midler til systemisk bruk (ATC-gruppe J01) i Norge i perioden angitt i DDD/1 000 innbyggere/døgn logy som er forankret i Folkehelseinstituttets avdeling for legemiddelepidemiologi. Datamaterialet i denne artikkelen er hentet fra den grossistbaserte legemiddelstatistikken og Reseptregisteret. Data fra grossiststatistikken er hovedsaklig presentert som antall definerte døgndoser (DDD) per innbyggere per døgn. Dette gir et grovt bilde av bruken i befolkningen. For eksempel indikerer 10 DDD/1 000 innbyggere/ døgn at 1 % av befolkningen bruker legemidlet daglig. Dette stemmer likevel bare dersom det er godt samsvar mellom DDD og dosen som faktisk brukes i behandlingen. For antibiotika, som hovedsakelig brukes i korte kurer, men også gis til en del kroniske brukere, vil DDD/1 000/døgn gi et usikkert estimat av antall brukere. Måleenheten vil derimot egne seg godt til å følge trender i legemiddelbruken over tid. Reseptregisteret vil kunne gi en mer nøyaktig oversikt over antall personer som er behandlet med antibiotika over en gitt tidsperiode. I en av figurene er det benyttet salg i kroner ut fra apotek. Disse beløpene er estimert fra faktisk fakturerte innkjøpspriser med påslag av apotekavanse, gebyrer og merverdiavgift. På grunn av spesielle innkjøpsavtaler kan den reelle utsalgsprisen fra apotek variere noe i forhold til den estimerte. Data fra Reseptregisteret er hentet fra perioden ,6 % av utleveringene av antibakterielle midler i Reseptregisteret var til personer hvor fødselsnummeret var mangelfullt, og disse ble ekskludert fra videre analyser. Alders- og kjønnsspesifikk prevalens ble beregnet for personer som i ettårsperioden hadde fått minst én utlevering av et legemiddel i ATCgruppe J01 Antibakterielle midler til systemisk bruk. Medisiner utlevert til institusjoner er ikke sporbare på individnivå. Mange eldre bor på institusjoner. I 2006 var av de beboerne i institusjoner for eldre og funksjonshemmede over 85 år (13). Dette er en stor andel av personer i denne aldersgruppen. iden Reseptregisteret ikke har data fra institusjoner, betyr det at vi får et skjevt bilde av prevalensen i denne aldersgruppen. Vi har likevel valgt å presentere tallene. I Reseptregisteret registreres alle legemidler som blir forskrevet på resept, uavhengig av refusjonsordning. Forskrivning fordelt på hvit og blå resept er presentert. Hvit resept betales i hovedsak av pasienten selv, men i noen tilfeller kan pasienten få dekket utgiftene gjennom den såkalte bidragsordningen. Blå resepter skrives ut for pasienter med kronisk sykdom og behov for langvarig behandling. Ordningen innebærer at man får dekket det meste av det medisinene koster. For å få et bilde av hvilke antibiotika som forskrives på de ulike typer resepter, har vi analysert antall utleveringer av antibiotika i 2006 på hvit og blå resept. Videre er andelen storforbrukere beregnet for de to resepttypene. torforbruk av antibakterielle midler er i denne studien definert som utlevering av mer enn 60 DDD per år (14). 60 DDD tilsvarer to måneders forbruk av et legemiddel, gitt at det er god overensstemmelse mellom DDD og virkelig forskrevet daglig dose. Tabell 1 ATC-systemets oppbygning er illustrert med klassifiseringen av fenoksymetylpenicillin som eksempel ATC-kode ATC-navn ATC-nivå J Antiinfektiva til systemisk 1. Anatomisk/farmakologisk hovedgruppe bruk J01 Antibakterielle midler 2. Terapeutisk undergruppe til systemisk bruk J01C Betalaktamantibakterielle 3. Farmakologisk undergruppe midler, penicilliner J01CE Betalaktamaseømfintlige 4. Farmakologisk undergruppe penicilliner J01CE02 Fenoksymetylpenicillin 5. Kjemisk substans Tabell 2 Antall utleveringer og definerte døgndoser (DDD) av antibiotika til systemisk bruk (ATC-gruppe J01) i Norge i 2006, fordelt på hvit resept, blå resept, rekvisisjon til egen praksis og helseinstitusjon Utleveringer DDD Antall Prosent Antall Prosent Hvit resept Blå resept Egen praksis Institusjon Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008;

4 Figur 2 Utviklingen i salget av penicilliner (ATC-gruppe J01C) i perioden angitt i DDD/1 000 innbyggere/døgn Resultater Grossistbasert legemiddelstatistikk I perioden økte forbruket av antibakterielle midler til systemisk bruk (J01) fra 12,6 til 19,6 DDD/1 000 innbyggere/døgn, en økning på over 50 %. Forbruksmønsteret endret seg også (fig 1). Mens sulfonamider og trimetoprim (J01E) utgjorde bortimot 40 % av det totale forbruket av antibakterielle Figur 3 Oversikt over de 15 legemiddelsubstansene med størst salg målt i DDD i ATC-gruppe J01 (Antibakterielle midler for systemisk bruk), angitt i DDD/1 000 innbyggere/døgn og i kroner (Apotekenes utsalgspris, AUP) i 2007 midler i 1974, utgjør denne gruppen nå bare ca. 5 % av totalforbruket. Andelen penicilliner har økt fra ca. 30 % til 40 % i samme tidsrom, mens andelen tetrasykliner har vært relativt stabil på rundt 20 %. Disse tre hovedgruppene var i 1974 de største. De senere år har imidlertid forbruket av makrolider (J01F) og urinveisantiseptikumet metenamin (J01XX05) passert sulfonamid/trimetoprimgruppen. Makrolidene er mer bredspektrede alternativer ved behandling av luftveisinfeksjoner og har de siste årene utgjort en betydelig andel av antibiotikabruken i Norge. Denne ligger nå på rundt 10 %. Mesteparten av den absolutte økningen i DDD i ATC-gruppe J01 i perioden skyldes økningen i forbruket av penicilliner og i særlig grad bredspektret penicillin (J01CA/ J01CF/J01CR) (fig 2). I 1974 utgjorde de betalaktamaseømfintlige penicillinene (J01CE) over 80 % av penicillinforbruket, mens denne andelen er redusert til 55 % i 2007 (fig 2). elv om over 40 ulike virkestoffer med antibakteriell effekt er markedsført i Norge (ATC gruppe J01), utgjør de seks største målt i DDD nesten 70 % av forbruket (fig 3). Tar vi med de 15 største, er andelen oppe i over 90 % målt i DDD og 60 % målt i kroner. Figur 3 viser at fenoksymetylpenicillin, som er mye brukt i behandling av luftveisinfeksjoner, er det største preparatet målt både i DDD og i kroner, etterfulgt av henholdsvis metenamin i DDD og pivmecillinam i kroner (begge indisert ved urinveisinfeksjoner). Dette er infeksjoner som i stor grad blir behandlet utenfor sykehus. Reseptregisteret I perioden fikk 29 % av norske kvinner og 21 % av norske menn utlevert antibiotika på resept minst én gang. Det er store aldersforskjeller i bruk av antibiotika. De yngste og de eldste bruker mest. Nedgangen i prevalens for den eldste aldersgruppen kan forklares med at flere eldre bor på institusjoner. Når vi justerer for dette, finner vi at antibiotikaprevalensen for den eldste hjemmeboende aldersgruppen heller øker enn minsker. Estimert prevalens blant eldre som ikke bor på institusjon er henholdsvis 34 %, 35 % og 37 % for aldersgruppene 75 79, og > 85 år. Kjønnsfordelingen er lik i småbarnsalder, men fra års alder bruker kvinner mer antibiotika enn menn, og den største forskjellen i prevalens finner vi ved 20 års alder (fig 4). For både kvinner og menn er fenoksymetylpenicillin hyppigst brukt. 10,6 % av kvinnene og 9,2 % av mennene bruker dette. Videre bruker kvinnene hyppig pivmecillinam (5,6 %), erytromycin (4,2 %) og trimetoprim (3,7 %), mens mennene bruker oftest erytromycin (3,1 %), doksysyklin (2,7 %) og amoksicillin (2,1 %). Antibiotika forskrives oftest på hvit resept (88 % av alle reseptutleveringene til enkeltpasienter). er vi på alle typer utleveringer, utgjør hvite resepter 62 % målt i antall DDD, mens blå resepter står for 20 % (tab 2). Forskrivning til egen praksis utgjør ca. 3 % av DDD i Reseptregisteret. Dette er hovedsakelig utleveringer til legepraksiser, men inkluderer også utleveringer til tannleger og veterinærer (humane legemidler). Fylkestall tyder på at det kan være en noe større forskrivning til egen praksis i utkantstrøk enn i sentrale strøk der apotektettheten 2326 Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128

5 MEDIIN OG VITENKAP er større (data ikke vist). Resepter og rekvisisjoner fra tannleger utgjør ca. 4 % av totalt antibiotikabruk i Norge. Helseinstitusjoner (sykehus og sykehjem) står for ca. 15 % av totalforbruket. Av personer som får antibiotika på hvit resept, er 2 % storbrukere, dvs. pasienter som bruker mer enn 60 DDD av antibiotika årlig. Blant pasienter som får antibiotika på blå resept, er 23 % storbrukere. Halvparten av disse står på metenamin. På hvit resept forskrives det oftest fenoksymetylpenicillin, fulgt av erytromycin, pivmecillinam og doksysyklin, mens det på blå resept oftest forskrives metenamin, azitromycin, trimetoprim og ciprofloksacin (fig 5). Både metenamin, trimetoprim og ciprofloksacin refunderes på blå resept til behandling av kroniske og recidiverende urinveisinfeksjoner. Azitromycin refunderes for enkelte luftveisinfeksjoner og til behandling av bl.a. gonoré og chlamydiainfeksjoner. Ca. 80 % av azitromycinordinasjonene på blå resept i 2007 var til behandling av smittsomme sykdommer. Av disse gikk over 60 % til personer i aldersgruppen år. Figur 4 Aldersfordeling for brukere av antibiotika (ATC-gruppe J01) i perioden , fordelt på kvinner og menn Bruk av antibiotika i Norden Nordisk Medicinalstatistisk Komité (NO- MEKO) gir hvert år ut en publikasjon kalt Health tatistics in the Nordic Countries, som bl.a. inneholder en oversikt over legemiddelforbruket i de nordiske land (15). Antibiotikaforbruket i Norden er relativt lavt i europeisk målestokk. Høyest forbruk ser vi på Island og i Finland, mens Norge, verige og Danmark ligger noe lavere (fig 6). I disse landene brukes også mest smalspektret penicillin, i motsetning til Finland og Island der mer bredspektrede penicilliner benyttes. Finland har også større forbruk av kefalosporiner enn de andre landene. Metenamin er mye brukt både i Finland, Norge og verige, men sjeldnere i Danmark og Island. Bruk av antibiotika i Europa European urveillance of Antimicrobial Consumption (EAC) er et europeisk nettverk som samler inn nasjonal antibiotikaforbruksstatistikk i Europa (16). Verdens helseorganisasjons ATC/DDD-metodologi benyttes (11). Prosjektet er finansiert med EUmidler fra 2001, og det er samlet inn data fra Her presenteres en sammenlikning av bruk i primærhelsetjenesten i 2003 (fig 7). Norge er blant lavforbrukslandene i Europa. Det er vel verdt å merke seg at den øverste delen av kolonnen (Andre), er ATC-gruppe J01X. For Norges del består denne i hovedsak av metenamin (86 % av J01X i 2003). Metenamin er nesten ikke brukt i andre land enn i Norden. ammenliknet med andre land brukes det lite fluorokinoloner og kefalosporiner i primærhelsetjenesten i Norge. Diskusjon Antibiotikabruken i Norge har vært relativt stabil over mange år. Vi har fått et skifte i Figur % antibiotikaprofil (terapispektrum) for hvite resepter og resepter i blåreseptordningen, målt som antall ordinasjoner i De fire største substansene for hver resepttype er angitt med piler Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008;

6 Figur 6 Totalt forbruk av antibakterielle midler for systemisk bruk (J01) i de nordiske land i 2000 og 2005 angitt i DDD/1 000 innbyggere/døgn Figur 7 Bruk av antibiotika i primærhelsetjenesten i 25 europeiske land i 2003 (16) antibiotikaprofil ved at nye legemidler har kommet på markedet årene var preget av få antibiotikagrupper, hvorav sulfonamidene og penicillinene dominerte. Overgangen fra sulfonamider/trimetoprim til nyere antibiotika kan bl.a. skyldes økt resistens og høy forekomst av bivirkninger. I 2007 er penicillingruppen den største, men mens rundt 80 % av penicillinbruken i 1970-årene var smalspektret penicillin, står de bredspektrede penicillinene nå for nesten halvparten av forbruket i denne gruppen (45 %). Økningen i totalforbruket av antibiotika er hovedsakelig forårsaket av økt salg av penicilliner, men det betyr ikke nødvendigvis at flere pasienter blir behandlet. Mye av økningen kan tilskrives en doseeskalering. For eksempel er doseanbefalingen for fenoksymetylpenicillin rundt firedoblet fra 1968 til i dag (17, 18). I Norge øker stadig bruken av metenamin, som er et urinveisantiseptikum brukt forebyggende mot urinveisinfeksjoner, selv om effekten av dette midlet er omdiskutert (19). Til tross for at en tredel av substansene i ATC-gruppe J01 står for 90 % av forbruket i DDD, utgjør de resterende substansene, som i all hovedsak brukes i sykehus, hele 40 % av antibiotikaforbruket målt i kroner. alg av antibiotika (J01) utgjør likevel mindre enn 3 % av de totale legemiddelutgiftene i Norge i Kvinner bruker mer antibiotika enn menn. Gynekologiske infeksjoner og økt hyppighet av urinveisinfeksjoner kan forklare en del av dette. En annen årsak kan være at kvinner raskere kontakter lege enn menn, noe som er vist i andre studier (20, 21). For luftveisinfeksjoner er det vist at andelen kvinner som søker lege, er ca. 60 % (22). Pasientforventninger kan spille inn. Det er vist at pasienter som forventer å få forskrevet et antibiotikum, oftere får med en resept (23). Betyr kjønnsforskjellen i antibiotikaforskrivning at kvinner oftere blir unødvendig behandlet med antibiotika? Ettersom Reseptregisteret ikke inneholder data om diagnoser, er det ikke mulig å svare på det. Med diagnoseopplysninger kunne man i større grad hatt mulighet til å overvåke om antibiotikaforskrivningen i primærhelsetjenesten i Norge er rasjonell. Terapiprofilen på blåreseptene, med metenamin, trimetoprim og ciprofloksacin som de viktigste gruppene (39 % av alle blåreseptutleveringer), viser at infeksjoner i urinveiene er en viktig årsak til forskrivning på blå resept. Man kunne forvente en høyere andel storbrukere av antibiotika blant pasienter som får blå resept. Det er vanskelig å si noe om årsaken til dette uten å se nærmere på komedikasjon og komorbiditet. Konklusjon En av de viktigste faktorene for utvikling og spredning av resistente bakterier er antibiotikabruk. For å få en rasjonell bruk av antibiotika både i allmennpraksis og i sykehus bør det være et mål å få ned det samlede antibio Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128

7 MEDIIN OG VITENKAP tikaforbruket og å erstatte bredspektrede antibiotika med smalspektrede midler. Legemiddelstatistikk er et viktig hjelpemiddel for å nå målet. Basert på grossiststatistikken og Reseptregisteret har vi en god oversikt både over totalforbruket av antibiotika i Norge og også et relativt detaljert bilde av bruken i allmennpraksis. Antibiotikasalg til sykehus står for 8 10 % av totalsalget målt i DDD (4). Videre er det estimert at tilsvarende andel for institusjoner for eldre og funksjonshemmede er 6 % (24). elv om forbruket av antibiotika er størst i volum i primærhelsetjenesten og vi ser en økt antibiotikaresistens her, er problemet fremdeles størst i institusjonene, der spredning av resistente bakteriestammer skjer i mye større grad. Vi mangler i Norge en god nasjonal oversikt over legemiddelbruken på sykehus og i sykehjem. Forskning har vist at praksisen kan variere fra sykehus til sykehus og fra sykehjem til sykehjem (24, 25). For at vi i Norge skal kunne opprettholde vår gunstige antibiotikaprofil og lave antibiotikaresistens, er det behov for å styrke overvåkningssystemet for legemiddelbruken ved norske institusjoner. Oppgitte interessekonflikter: Ingen Litteratur 1. Ferech M, Coenen, Malhotra-Kumar et al. EAC Project Group. European urveillance of Antimicrobial Consumption (EAC): outpatient antibiotic use in Europe. J Antimicrob Chemother 2006; 58: Ferech M, Coenen, Dvorakova K et al. EAC Project Group. European urveillance of Antimicrobial Consumption (EAC): outpatient penicillin use in Europe. J Antimicrob Chemother 2006; 58: Bronzwaer L, Cars O, Buchholz U et al. European Antimicrobial Resistance urveillance ystem. A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance. Emerg Infect Dis 2002; 8: NORM/NORM-VET Usage of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in Norway. ( ). 5. EAR (The European Antimicrobial Resistance urveillance ystem) data. ( ). 6. von der Lippe E, red. Bruk av antibiotika i sykehus. IK Oslo: tatens helsetilsyn, www. helsetilsynet.no/templates/articlewithlinks 5983.aspx ( ). 7. Berild D, red. Bruk av antibiotika i allmennpraksis. IK Oslo: tatens helsetilsyn, Nasjonalt folkehelseinstitutt. Legemiddelforbruket i Norge. ( ). 9. Nasjonalt folkehelseinstitutt. Reseptregisteret. ( ). 10. trøm H. Reseptbasert legemiddelregister: Et viktig verktøy for å oppnå detaljert legemiddelstatistikk. Norsk Epidemiologi 2004; 14: WHO Collaborating Centre for Drug tatistics Methodology. Guidelines for ATC classification and DDD assignment Oslo: WHO Collaborating Centre, Monnet DL, Mölstad, Cars O. Defined daily doses of antimicrobials reflect antimicrobial prescriptions in ambulatory care. J Antimicrob Chemother 2004; 53: tatistisk sentralbyrå. Kommunal pleie- og omsorgsstatistikk, html ( ). 14. Blix H, Engeland A, Litleskare I et al. Age- and gender-specific antibacterial prescribing in Norway. J Antimicrob Chemother 2007; 59: Nordisk medicinal statistisk komité. Udvikling i lægemiddelforbrug. I: Health tatistics in the Nordic countries København: NOMECO, 2007: kapittel European urveillance of Antimicrobial Consumption (EAC) data. ( ) 17. Resepthåndboken. 9. utg. Oslo: Norges Apotekerforening, Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Oslo: Foreningen for utgivelse av Norsk legemiddelhåndbok, Lee BB, impson JM, Craig JC et al. Methenamine hippurate for preventing urinary tract infections. Cochrane Database yst Rev 2007; nr. 4: CD DOI: / CD pub Galdas PM, Cheater F, Marshall P. Men and health help-seeking behaviour: literature review. J Adv Nurs 2005; 49: O'Brien R, Hunt K, Hart G. «It's caveman stuff, but that is to a certain extent how guys still operate»: men's accounts of masculinity and help seeking. oc ci Med 2005; 61: Hunskår, red. Lærebok i allmennmedisin. Oslo: Gyldendal Akademisk, 2003: Macfarlane J, Holmes W, Macfarlane R et al. Influence of patients' expectations on antibiotic management of acute lower respiratory tract illness in general practice: questionnaire study. BMJ 1997; 315: Blix H, Røed J, ti MO. Large variation in antibacterial use among Norwegian nursing homes. cand J Infect Dis 2007; 39: Blix H, Harthug. Hospital usage of antibacterial agents in relation to size and type of hospital and geographical situation. Pharmacoepidemiol Drug af 2005; 14: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Åslaug Helland. Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008;

8 Nye retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten Oversiktsartikkel ammendrag Bakgrunn. Den første antibiotikaveilederen for allmennpraksis ble i 2000 distribuert til alle landets allmennleger og medisinstudenter. Vi beskriver her utviklingen av nye retningslinjer. Materiale og metode. En arbeidsgruppe med 30 medarbeidere har utført litteratursøk i relevante databaser. Der det finnes norsk forskning og forskning fra allmenn- eller sykehjemsmedisin, er dette vektlagt. Resultater. Hovedtrekkene fra retningslinjene fra 2000 opprettholdes. For øvre luftveisinfeksjoner er det blitt enda bedre kunnskapsgrunnlag for strenge indikasjoner. Fortolkning. Det er godt kunnskapsgrunnlag for å opprettholde god norsk antibiotikatradisjon i primærhelsetjenesten. På noen områder er det imidlertid sparsomt med forskning. De nye retningslinjene er utarbeidet av Antibiotikasenteret for primærmedisin etter initiativ fra Helsedirektoratet, som del av regjeringens strategi for motvirkning av antibiotikaresistens. Riktig bruk av antibiotika anses som et vesentlig tiltak. Retningslinjene utgis derfor også i et eget hefte som sendes til allmennleger, medisinstudenter og sykehjem. > e også side 2304 Knut Eirik Eliassen k.e.eliassen@medisin.uio.no Antibiotikasenteret for primærmedisin (AP) Institutt for allmenn- og samfunnsmedisin Universitetet i Oslo Postboks 1130 Blindern 0317 Oslo Arne Fetveit Per Hjortdahl eksjon for allmennmedisin Universitetet i Oslo Dag Berild Medisinsk klinikk Aker universitetssykehus Morten Lindbæk Antibiotikasenteret for primærmedisin iden 2000 har resistensmønsteret hos norske bakterier og bakteriefloraen hos norske pasienter endret seg. tørre reiseaktivitet og innvandring har ført til økt import av resistente bakterier, blant annet av meticillinresistente gule stafylokokker (MRA). Det er økende bruk av nye antibiotika som er mer resistensdrivende enn de tradisjonelle. Resistensutviklingen går hurtigere enn tidligere, og det kan være vanskelig for den enkelte lege å vite hvilke preparater man skal velge. Fortsatt forskrives 90 % av all antibiotika i primærhelsetjenesten, så holdningen til den enkelte allmennlege spiller stor rolle for forbruket. Antibiotikabruken i Norge lå stabilt i årene , men har de siste årene økt med 6 % årlig, uten at sykdomspanoramaet har endret seg (1 3). Disse endringene har medført et behov for å revidere retningslinjene for antibiotikabruk. Helsedirektoratet har bedt Antibiotikasenteret for primærmedisin (ramme 1) om å forestå arbeidet. Vi redegjør her for arbeidsformen og de viktigste anbefalingene med vekt på endringer fra veilederen i 2000 (1). Materiale og metode De nye anbefalingene er utarbeidet med mål om best mulig kunnskapsbasert medisin. Anbefalingene i hvert emne er utarbeidet av et forfatterpar bestående av en allmennlege med akademisk erfaring og en organspesialist på området. Det er tatt utgangspunkt i forfatterne av veilederen fra 2000 (1) samt medarbeiderne i Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL). De enkelte forfatterparene har utført søk i relevante databaser. Norsk forskning og forskning fra allmenn- eller sykehjemsmedisin er vektlagt der dette har vært tilgjengelig. Man har samarbeidet med Kunnskapssenteret om litteratursøk og evidensgradering. De 30 medarbeiderne i arbeidsgruppen har i tillegg fungert som referansegruppe for hverandres arbeid. Utkastet til retningslinjene har vært til bred høring hos relevante statlige instanser samt representanter for fagmiljøet og brukerne av retningslinjene. Behandlingsprinsipper Luftveisinfeksjoner Hovedlinjene fra forrige veileder (1) opprettholdes. For de fleste tilstandene er det ikke behov for antibiotikabehandling. Dersom det er indikasjon for antibiotika, er alminnelig penicillin (fenoksymetylpenicillin) gitt peroralt fortsatt førstevalg for alle de øvre luftveisinfeksjonene. De aktuelle mikrobene er alle følsomme for penicillin, selv om høye doser kan være påkrevet, for eksempel ved Haemophilus influenzae. Akutt mellomørebetennelse. Det anbefales at tilstanden hos barn ses an uten antibiotika i 1 3 døgn, fordi smertene vil gå spontant over hos 80 % innen to døgn. Indikasjonene for å behandle med antibiotika er: Barn med tegn på generalisert infeksjon og nedsatt allmenntilstand, barn med perforasjon og infeksjon i 3 døgn, barn under ett år og «ørebarn» (4). Mellomørebetennelse hos voksne er sjelden, og terskelen for antibiotikabehandling lavere. Dersom det er indikasjon for antibiotika, er fenoksymetylpenicillin i fem dager førstevalget. For å fange opp utvikling av sekretorisk otitis media, bør alle barn tas inn til kontroll for vurdering av trommehinnens bevegelighet etter 6 8 uker (3, 5). Akutt sinusitt. Indikasjonene for antibiotikabehandling er blitt strengere. Clinical Evidence angir at det ved bekreftet sinusitt kun er moderat effekt av antibiotika, mens det ved ukomplisert klinisk diagnostisert sinusitt, ikke er effekt av antibiotika (6, 7). Indikasjonene for antibiotika er: inusitt med generalisert infeksjon og påvirket allmenntilstand, forløp over ti dager eller residiverende sinusitt. Ved behandling er førstevalgsmidlet fenoksymetylpenicillin i 7 10 dager. Hvis det ikke er bedring i løpet av 2 3 uker, bør man vurdere henvisning til øre-nese-hals-lege for eventuell punksjon. I tvilstilfeller kan vent-og-se-resept være aktuelt (8). Bruk av steroidnesespray er omdiskutert, og inntil videre er dette ikke anbefalt (9). limhinneavsvellende nesespray kan avhjelpe symptomene noe. Halsinfeksjoner. De fleste halsinfeksjoner er virale og skal ikke behandles med antibiotika (10). Gruppe A-streptokokker er imidlertid hovedårsaken til eksudativ tonsillitt og kommer i epidemiske utbrudd. Ubehandlet kan dette i sjeldne tilfeller føre til Hovedbudskap Mesteparten av forbruket av antibiotika i Norge skjer utenfor sykehus Nye anbefalinger for primærhelsetjenesten legger vekt på varsom bruk av antibiotika Ved en rekke vanlige infeksjonstilstander er antibiotikabehandling ikke anbefalt 2330 Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128:

9 MEDIIN OG VITENKAP alvorlige infeksjoner som sepsis og nekrotiserende fasciitt. Det er derfor viktig å skille ut og behandle tonsillitter forårsaket av slike bakterier, for å redusere risikoen for komplikasjoner og begrense smittespredning (11). Relativt lave doser av fenoksymetylpenicillin, fordelt på minst tre doser i døgnet og av ti dagers varighet, er anbefalt. Det er ikke grunn til å gi dobbel dose om kvelden (12). Pasienter med milde symptomer og asymptomatiske bærere bør ikke behandles. Akutt bronkitt. Dokumentasjonen for at antibiotika ikke er indisert, er blitt styrket siden forrige veileder. På tross av dette viser norske undersøkelser at mer enn 50 % av bronkittpasienter får antibiotika. Måling av C-reaktivt protein (CRP), eventuelt senkningsreaksjon (R), kan være nyttig for å skille mellom akutt bronkitt og pneumoni, i tillegg til det kliniske bildet. Ved langvarig forløp må man vurdere om det foreligger infeksjon med Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae eller Bordetella pertussis (13). Dokumentasjonen for behandling med efedrinmikstur, hostedempende eller slimløsende medikamenter er mangelfull (14). Pneumoni. Ved mistanke om pneumoni må andre nedre luftveisinfeksjoner som akutt bronkitt og eksaserbasjon av kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) utelukkes. CRP, og eventuelt R, er nyttige undersøkelser når røntgenundersøkelse ikke kan gjøres. Diagnostikk kun basert på kliniske symptomer og funn er vanskelig. Ved akutt innsettende symptomer er pneumokokkinfeksjon mest sannsynlig. Ved mer langtrukkent forløp med moderate symptomer må Mycoplasma pneumoniae og Chlamydia pneumoniae vurderes (15). De fleste laboratorier tilbyr nå polymerasekjedereaksjon (PCR)-diagnostikk på nasopharynxprøve, noe som gir sikrere diagnose enn serologiprøver. Førstevalgsmidlet er som tidligere fenoksymetylpenicillin i 7 10 dager. Ved denne potensielt alvorlige infeksjonen anbefales dosering 4. Ved mycoplasma- eller chlamydiapneumoni gis erytromycin eller doksycyklin. Eksaserbasjon av kols. For å unngå unødvendig antibiotikabehandling kan CRP eller R være nyttig i tillegg til de såkalte Anthonisen-kriterier med vekt på tre symptomer: økt dyspné, økt mengde ekspektorasjon og økt purulens. Ett symptom gir ikke indikasjon for antibiotika, tre symptomer gir indikasjon, ved to er det usikkert. Førstevalg når antibiotika er indisert, er amoksicillin i 7 10 dager, andrevalg er doksycyklin. Tilleggsbehandling er økning i beta 2 -agonist og/eller ipratropiumbromid. Mange pasienter har nytte av prednisolon 30 mg daglig i ti dager (16). Øyeinfeksjoner Diagnostikken av rødt øye er viktig. Det er av betydning å skille ut de få tilfellene som skal henvises videre til spesialist som øyeblikkelig hjelp, som for eksempel iridosyklitt. Det er dessuten vesentlig ikke å kategorisere alle røde øyne med puss som konjunktivitt, men å differensiere mellom konjunktivitt, dakryocystitt og blefaritt, da dette vil ha konsekvenser for behandlingen. Det er også viktig å være oppmerksom på sjeldne, men alvorligere former for konjunktivitt hos små barn forårsaket av C trachomatis eller gonokokker. Disse krever særlig prøvetaking og som regel systemisk behandling. om tidligere vil lokalbehandling med dråper eller salve være førstevalgsmidler ved de bakterielle infeksjonene. I tillegg anbefales bruk av vent-og-se-resept ved lettere grader av bakteriell konjunktivitt. I en randomisert kontrollert studie ga en slik strategi like gode resultater som umiddelbar start av antibiotika (17). Hudinfeksjoner Erysipelas. Fenoksymetylpenicillin anbefales fortsatt, men med doseringshyppighet økt til fire ganger i døgnet. Erysipelas er en potensielt alvorlig infeksjon som vanligvis forårsakes av streptokokker gruppe A (sjeldnere gruppe G eller C), og disse er som regel svært følsomme for penicillin. Cellulitt skiller seg fra erysipelas ved at den går dypere i huden, men behandlingen for de to tilstandene er den samme. Terskelen for innleggelse er lav ved påvirket allmenntilstand eller når ansiktet er affisert. Akne. Alvorlighetsgraden styrer behandlingen. Uttalt akne behandles systemisk i tillegg til med lokalt retinoid. I de nye retningslinjene anbefales tetrasykliner gitt i maksimalt tre måneder. Det er tidligere anbefalt 6 9 måneder (18). Impetigo. Det er sjelden indikasjon for systemisk behandling, og begrensede utbrudd skal kun behandles lokalt med klorheksidinvask, eventuelt med tillegg av dibrompropamidin eller bacitracinkrem. På grunn av økt resistens mot både fusidinsyre og fenoksymetylpenicillin hos de gule stafylokokkene som forårsaker impetigo, anbefales dikloksacillin som førstevalg når systemisk behandling er nødvendig. Dette er nytt i forhold til tidligere og skiller seg også fra internasjonale retningslinjer. Resistensen mot fusidinsyre har utviklet seg gradvis i løpet av de siste ti årene og ser særlig ut til å være et problem i Norge, verige og England. annsynligvis skyldes dette at en særlig klon av stafylokokker har etablert seg i disse landene (19). Mastitt Den viktigste behandlingen av mastitt er tømming av brystet. Barnet kan fremdeles ammes fra det affiserte brystet, men melk med synlig puss kastes (20). Det er vanskelig å skille en bakteriell mastitt fra en inflammatorisk mastitt, og bakteriologisk undersøkelse av melken kan være til hjelp i diagnostikken. Hvis antibiotikabehandling er nødvendig, er førstevalget dikloksacillin eller kloksacillin, ettersom betalaktamaseproduserende gule stafylokokker er den vanligste bakterielle årsaken. Mastitt kan også skyldes Candida albicans, men kunnskapen Ramme 1 Antibiotikasenteret for primærmedisin (AP) enteret ble opprettet i 2006 som del av regjeringens handlingsplan fra 2000 om motvirkning av antibiotikaresistens. I ny strategi for forebygging av infeksjoner i helsetjenesten og antibiotikaresistens ( ) er det lagt opp til at Antibiotikasenteret for primærmedisin (AP) blir nasjonalt kompetansesenter på området. enteret er lokalisert ved Institutt for allmenn- og samfunnsmedisin ved Universitetet i Oslo. Det vil være sentralt i forskning på antibiotikabruk i norsk allmennog sykehjemsmedisin samt i å drive opplysningsarbeid om antibiotikabruk både overfor helsepersonell og publikum. e også om denne typen infeksjon er begrenset. Ved mistanke om Candida er førstevalget lokalbehandling med nystatin til både mor og barn i minimum 14 dager. Barnet kan trygt ammes i løpet av behandlingen. Gastrointestinale infeksjoner Magesår og infeksjon med H pylori. Målsettingen om at kun pasienter med verifisert ulcus og påvist infeksjon med H pylori skal behandles med antibiotika, opprettholdes. Inntil videre anbefales ikke en teste-ogbehandle-tilnærming, der man tester for tilstedeværelse av H pylori med antigentester av feces og behandler ved positiv prøve uten gastroskopi. Tilstrekkelig gode antigentester er ennå ikke allment tilgjengelige, og dette kan føre til unødvendig bruk av antibiotika. Når behandling er indisert, er førstevalget trippelkur: Protonpumpehemmer kombinert med amoksicillin og metronidazol i sju dager. De nye makrolidene fører til hurtig resistensutvikling, og regimer med klaritromycin anbefales kun til pasienter med penicillinallergi (21). Akutt gastroenteritt. Forekomsten er økende. om oftest har det en viral årsak, men ved importdiaré anbefales lavere terskel for å ta parasittundersøkelser enn ellers. om tidligere skal akutte gastroenteritter som regel ikke behandles med antibiotika. Antibiotikaassosiert diaré er et økende problem over hele verden og dermed også i norsk allmennpraksis (22). uperinfeksjon i tarmkanalen med Clostridium difficile utgjør ca. 25 % av tilfellene og utvikles oftest ved bruk av flouorokinoloner (ciprofloksacin og ofloksacin), klindamycin, kefalosporiner og bredspektrede penicilliner. ymptomene avtar eller forsvinner som oftest når antibiotika seponeres. Ved moderat eller alvorlig C difficile-assosiert diaré er førstevalget metronidazol i ti dager. Ved nedsatt allmenntilstand eller dårlig respons på behandlingen må pasienten vurderes innlagt. Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008;

10 Divertikulitt. Ved moderat sykdom er det sparsom dokumentasjon for effekt av antibiotika. Ved påvirket allmenntilstand anbefales amoksicillin sammen med metronidazol. Da diagnostikken kan være vanskelig, anbefales CT colon etter 2 6 uker for å utelukke malignitet og bekrefte diagnosen. Borreliose Utbredelsen av flått og flåttbårne sykdommer i Norge er økende (23). På de mest utsatte stedene er inntil 25 % av flåtten bærere av borreliabakterien. Risiko for overføring av smitte ved flåttbitt er likevel kun om lag 2 %, og mindre om flåtten sitter fast i under et døgn. Også tidlige utviklingsstadier av flåtten kan spre borreliasmitte, og flere pasienter har derfor ikke erkjent flåttbittet. Borreliose kan også gi nerve-, hjerte- og leddaffeksjon, men presenterer seg i allmennpraksis oftest som erythema migrans. Erythema migrans er en klinisk diagnose og skal behandles på mistanke. Laboratorieprøver har ingen plass i akutt diagnostikk, men ved usikkerhet om det kun er en lokal bittreaksjon eller et egentlig eyrthema migrans, kan en vent-og-se-strategi anbefales. Man tegner da en ring rundt utslettet og kontrollerer pasienten igjen etter 1 3 døgn. Ved mistanke om andre manifestasjoner av borreliose eller ved utelukkelse av denne ved uklare, langvarige eller kroniske lidelser, er serologisk prøve likevel viktig, selv om tolkingen av svarene kan være vanskelig. For behandling av erythema migrans er fenoksymetylpenicillin fortsatt førstevalget til både barn og voksne (24). Ved andre symptomer bør relevant spesialist konfereres. Det er ikke grunnlag for å gi antibiotika profylaktisk etter flåttbitt (25). Urinveisinfeksjoner Cystitt. 95 % av alle tilfeller forekommer hos voksne, ikke-gravide kvinner og betraktes som ukompliserte. Disse er ofte selvbegrensende i løpet av en uke, og en vent-ogse-strategi kan anbefales. Gis det antibiotika, anbefales fortsatt vekselbruk mellom førstevalgspreparatene til empirisk behandling: mecillinam, trimetoprim og nitrofurantoin (26, 27). Resistens hos urinveispatogene bakterier for amoksicillin er nå så høy at det ikke lenger anbefales til empirisk behandling, men først etter at en eventuell dyrkingsprøve har vist sensitivitet for preparatet. På grunn av høy konsentrasjon av antibiotika i urinveiene er intermediær sensitivitet ved dyrking normalt tilstrekkelig for at preparatet kan anvendes. Ciprofloksacin/ofloksacin anbefales kun brukt ved kompliserte urinveisinfeksjoner og resistens mot førstevalgspreparatene. Menn, barn, eldre og gravide skal behandles i sju døgn. Hos eldre må det utvises forsiktighet ved nitrofurantoin. Hos gravide er nitrofurantoin og trimetoprim kontraindisert i første trimester og sulfametoksazol i siste trimester. Det er en flytende overgang mellom cystitt og pyelonefritt, særlig hos barn Tabell 1 Anbefalinger for de mest brukte antibiotika i primærhelsetjenesten til gravide og ammende Graviditet Legemiddelgruppe Virkestoff 1. trimester 2. trimester 3. trimester Amming Penicilliner Fenoksymetylpenicillin, Førstehåndsvalg 1 kloksacillin, dikloksacillin, amoksicillin, pivampicillin, pivmecillinam Kefalosporiner Cefaleksin Kan brukes. Det foreligger mindre dokumentasjon for de nyeste 1 kefalosporinene Linkosamider Klindamycin, linkomycin Kan brukes. 2. håndsvalg Lokalbehandling: 2 ystemisk bruk: 3 Tetrasykliner Doksycyklin, tetrasyklin 2. håndsvalg Kontraindisert etter uke 15 7 dagers kur: 2 Langtidsbruk: 3 Makrolider Erytromycin Alternativt antibiotikum 2. håndsvalg 1 Azitromycin bør benyttes 2 Klaritromycin 1 piramycin Mangler data Kloramfenikol Kloramfenikol ystemisk bruk: ystemisk bruk: ystemisk bruk: Lokalbehandling: 2 Alternativt antibiotikum bør benyttes. Lokalbehandling: Kan brukes Alternativ antibiotikum bør benyttes. Lokalbehandling: Kan brukes Kontraindisert Lokalbehandling: Kan brukes Kinoloner Ciprofloksacin, ofloksacin Ingen holdepunkter for teratogene effekter hos mennesker. 2. håndsvalg 3 Metronidazol Metronidazol Ingen holdepunkter for teratogene effekter hos mennesker. Kan forskrives på streng indikasjon Trimetoprimsulfametoksazol Trimetoprimsulfametoksazol Trimetoprim: Alternativt antibiotikum bør benyttes Nitrofurantoin Nitrofurantoin Alternativt antibiotikum bør benyttes Kan brukes ulfametoksazol: Alternativt antibiotikum bør benyttes Kan brukes 2 Kategoriseringen 1 5 i forhold til ammende: 1 = Kan brukes av ammende 2 = Kan brukes av ammende, men dokumentasjonen er svakere 3 = Usikkert om bruk hos ammende kan anbefales. Alle nye legemidler hvor overgang til morsmelk er ukjent og erfaring mangler, plasseres automatisk i denne kategorien 4 = Mulig skadelig. Blandingsernæring kan vurderes 5 = Kontraindisert hos ammende Lokalbehandling: 2 ystemisk bruk: 3 Trimetoprim: 2. Unngå langtidsbruk. ulfametoksazol: 3. Forsiktighet hos barn med hyperbilirubinemi 2332 Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128

11 MEDIIN OG VITENKAP og eldre, som kan ha sparsomme symptomer. Pyelonefritt. Peroral behandling hjemme anbefales forutsatt god allmenntilstand og god effekt av behandlingen. Gravide og små barn, særlig under seks måneder, bør imidlertid innlegges (28). Mecillinam og trimetoprim-sulfametoksazol er anbefalte førstevalgspreparater. Amoksicillin anbefales først etter resistensbestemmelse og ciprofloksacin anbefales først ved komplisert og residiverende infeksjon. Nitrofurantoin kan ikke brukes (29). Behandlingslengden er 7 10 døgn. Asymptomatisk bakteriuri skal kun behandles hos gravide og hos barn med urinrefluks. Det er viktig å skille mellom asymptomatisk bakteriuri og urinveisinfeksjon. Mange eldre pasienter og alle med permanent kateter vil ha bakteriuri. Disse skal kun behandles ved eventuelt symptomgivende urinveisinfeksjon. Hos gravide er asymptomatisk bakteriuri imidlertid en risikofaktor for pyelonefritt med lav fødselsvekt og preterm fødsel til følge (30). Asymptomatisk bakteriuri foreligger ved funn av 10 5 urinveispatogene bakterier/ml med samme mikrobe og resistensmønster i to påfølgende urinprøver. Alle gravide bør screenes ved første svangerskapskontroll. Ved oppvekst som beskrevet over tas ny prøve innen en uke. Om den nye prøven viser tilsvarende oppvekst, behandles kvinnen etter resistensmønsteret. På grunn av residivtendens bør urinen heretter screenes hver 4. uke i svangerskapet og eventuell behandling gjentas. Behandlingstiden er sju døgn (31). Urogenitale infeksjoner Epididymitt. Betennelse i bitestikkelen ses relativt sjeldent. Traumer og instrumentering kan disponere for tilstanden. Epididymitt kan også ses som komplisert urinveisinfeksjon eller være komplikasjon til seksuelt overførbar sykdom. Kunnskapsgrunnlaget for behandling er begrenset, men trimetoprim og ciprofloksacin/ofloksacin er vist å ha bedre effekt enn andre antibiotika (32, 33). eksuelt overførbar sykdom behandles etter gjeldende retningslinjer. Prostatitt. Dette er en relativt sjelden tilstand som kan være vanskelig å diagnostisere. Prostatamassasje og den tidligere «treglassprøven» anbefales ikke. Kunnskapsgrunnlaget for behandling er begrenset også for denne tilstanden. eksuelt overførbar sykdom kan en sjelden gang være årsaken, men den skyldes som oftest oppadstigende infeksjon fra urethra. Trimetoprim og ciprofloksacin/ofloksacin sidestilles som førstevalg ved empirisk behandling. Trimetoprimsulfametoksazol anbefales ikke lenger som førstevalg. Det er tradisjon for langvarig behandling, men ikke kunnskapsgrunnlag for å anbefale lengre behandlingstid enn 14 dager (34). Det er ikke evidens for at antibiotikabehandling av kronisk prostatitt har effekt. Kronisk prostatitt karakteriseres av smerter, og betegnes riktigere som kronisk bekkensmertesyndrom (35, 36). For denne tilstanden er effekten av behandling med alfablokkere bedre dokumentert. eksuelt overført uretritt hos menn. Menn med utflod eller dysuri der symptomene bekreftes ved synlig purulent utflod eller ved mikroskopi, bør behandles før dyrkingssvar foreligger. tandardbehandling er nå endret til doksycyklin i en uke på grunn av økende resistens for azitromycin hos flere av de aktuelle mikrobene (37). Gonoré er fremdeles sjelden i Norge. Importsmitte er imidlertid medvirkende til at det er en markert økning av resistens mot penicillin, fluorokinoloner og kefalosporiner. Empirisk behandling er fortsatt engangsdose med ciprofloksacin, men oppfølging etter dyrkingssvar er obligatorisk. Alternative behandlingsregimer vurderes etter resistensmønster, eventuelt i samarbeid med venerolog. mitteoppsporing er pålagt og sikkert eksponerte partnere skal ha behandling umiddelbart, før resultat av laboratorieprøver foreligger (38). Genital chlamydiainfeksjon: Målsettingen er å behandle både symptomatisk og asymptomatisk infeksjon. tandardbehandlingen er azitromycin som engangsdose. mitteoppsporing er viktig. ikkert eksponert partner behandles, og behandlingsresultatet kontrolleres med urinprøve hos begge etter en måned (39). Partneren blir også ny indeksperson i smitteoppsporingen. Trichomoniasis er sjelden i Norge, men er fremdeles den vanligste seksuelt overførbare infeksjonen på verdensbasis. Alle slike infeksjoner hos ikke-gravide skal behandles med metronidazol, uavhengig av symptomer. Partnere bør behandles samtidig. Behandling av asymptomatiske infeksjoner hos gravide er omdiskutert (40). Ramme 2 Publisering av retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten Retningslinjene utgis oktober 2008 av Antibiotikasenteret for primærmedisin sammen med Helsedirektoratet i flere formater: Hefte som sendes alle landets allmennleger, medisinstudenter og sykehjem oktober 2008 CD-ROM som følger heftet Internettversjon på Helsebiblioteket og Detaljer om kunnskapsgrunnlaget og begrunnelse for anbefalingene på Etter lansering av eresept planlegges en interaktiv versjon av retningslinjene, som forskrivningsstøtte i de enkelte elektroniske pasientjournalsystemene Gynekologiske infeksjoner Bekkeninfeksjon. Ved mistanke om bekkeninfeksjon (endometritt og salpingitt) er det lav terskel for tidlig antibiotikabehandling. ekveler etter bakteriell bekkeninfeksjon er hyppige og alvorligere jo lenger sykdommen har vart. Den primære behandlingen skal dekke både Chlamydia og andre mikrober. Hos gravide og ammende samt ved postpartumendometritt skal behandlingen skje i sykehus (41). Bakteriell vaginose. Det er postulert årsakssammenheng med for tidlige fødsler med komplikasjoner. Det er derfor økt fokus på å identifisere og behandle gravide tidlig i svangerskapet. Klindamycin intravaginalt eller per os gitt før 15. svangerskapsuke har vist signifikant forlenget gestasjonstid og minsket risiko for senabort (42). Vulvovaginal candidiasis. Påvisning av Candida uten symptomer skal ikke behandles. For å redusere overbehandling bør kvinner med symptomer tilbys klinisk undersøkelse inkludert mikroskopi og eventuelt dyrking, særlig ved residiv. De ulike imidazolpreparatene er like effektive, og lokalbehandling er likeverdig med per oral flukonazol. Lokalbehandling er førstevalg (43). Vent-og-se-resept Vent-og-se-resept har vært brukt av allmennleger i lang tid. Målet er å bruke venteresepten som et redskap for å redusere antibiotikabruk (44). Det er derfor viktig at den kun gis der alternativet ville være å gi en antibiotikakur. Hvis legen er sikker på at tilstanden kan kureres uten antibiotika eller kan følges opp etter noen dager, er dette fortsatt å foretrekke (45). Det er imidlertid kjent at flere forhold spiller inn i beslutningen om forskrivning. Det kan være press fra foreldre til et sykt barn eller fra pasienten selv. Det kan være dårlig mulighet for oppfølging, som før en helg eller ferie. Legen kan også selv være usikker på indikasjonen for antibiotika. Venteresepten skal alltid gis med et konkret råd: «Vent 2 3 døgn. Om du er verre, eller ikke er blitt bedre, kan du hente ut medisinen og starte kuren.» Metoden er best undersøkt ved øvre luftveisinfeksjoner, men kan også være aktuell ved andre relativt fredelige tilstander som konjunktivitt, cystitt og spørsmål om erythema migrans. Gravide og ammende Det er særlige utfordringer ved valg av antibiotika til gravide og ammende (tab 1). Diskusjon Antibiotikasenteret for primærmedisin har utviklet kunnskapsbaserte retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten. For de fleste tilstandene er det få endringer fra veilederen fra 2000 (1). En utfordring har vært at det er gjort lite forskning innenfor mange av de alminnelige tilstandene i norsk allmennpraksis, eller at forskningen har Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008;

12 foregått i andre sammenhenger der resultatene er vanskelig overførbare, som ved spesialistpoliklinikker eller i land med en annen bakterie- og antibiotikakultur. I noen tilfeller har derfor kunnskapsgrunnlaget vært sparsomt. Her er det behov for ny forskning i norsk allmennmedisin. Vi ønsker at forfattere av andre håndbøker og kilder til terapiveiledning som leger i primærhelsetjenesten støtter seg til, harmoniserer sine anbefalinger med de nye retningslinjene. Ved siden av denne artikkelen utgis retningslinjene også som et eget hefte (ramme 2) med utvidet omtale av flere temaer, blant annet behandling av sykehjemspasienter samt gradering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene. Erkjennelsen av at antibiotikaresistens er et økende problem, har ført til at regjeringen har laget en ny strategi for forebygging av infeksjoner i helsetjenesten og antibiotikaresistens ( ) (2). om ledd i dette arbeidet legges det opp til revisjon av retningslinjene hvert annet år i regi av Antibiotikasenteret for primærmedisin. Takk til Hedvig Nordeng og Kari Hilde Juvkam for utarbeiding av tabell 1. Oppgitte interessekonflikter: Ingen Litteratur 1. Berild D. mittevernloven håndbok. Antibiotika i allmennpraksis. Oslo: tatens helsetilsyn, Nasjonal strategi for forebygging av infeksjoner i helsetjenesten og antibiotikaresistens ( ). Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet, NORM/NORM-VET report Consumption of antimicrobial agents and occurence of antimicrobial resistance in Norway. php/unn%20-%20internett/fagfolk/www. antibiotikaresistens.no/dokumenter/norm%20 NORM-VET% pdf ( ). 4. Rovers MM, Glasziou P, Appelman CL et al. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet 2006; 368: Lindbæk M, Kværner KJ. Behandling av akutt otitis media hos barn. Tidsskr Nor Lægeforen 2004: 124: Ah-ee K. inusitis (acute). Clin Evid 2005: Lindbæk M. Acute sinusitis: guide to selection of antibacterial therapy. Drugs 2004; 64: Young J, De utter A, Merenstein D et al. Antibiotics for adults with clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2008; 371: Williamson IG, Rumsby K, Benge et al. Antibiotics and topical nasal steroid for treatment of acute maxillary sinusitis: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 298: Del Mar CB, Glasziou PP, pinks AB. Antibiotics for sore throat. Cochrane Database yst Rev 2006; nr. 4: CD Institue for Clinical ystems Improvement. Acute pharyngitis. ( ). 12. Kenealy T. ore throat. Clin Evid 2008: Fahey T, tocks N, Thomas T. Quantitative systematic review of randomised controlled trials comparing antibiotic with placebo for acute cough in adults. BMJ 1998; 316: Melbye H, Berdal BP. Akutt bronkitt hos voksne. Kliniske funn, mikroorganismer og anitbiotikabruk. Tidsskr Nor Lægeforen 1994; 114: Hopstaken R, Hay AD, Butler CC. Diagnosis of bacterial LRTI. Br J Gen Pract 2004; 54: Anthonisen NR, Woodlrage K, Manfreda J. Use of spirometry and respiratory drugs in Manitobans over 35 years of age with obstructive lung diseases. Can Respir J 2005; 12: Everitt HA, Little P, mith PW. A randomised controlled trial of management strategies for acute infective conjunctivitis in general practice. BMJ 2006; 333: Rettelse: BMJ 2006; 333: James WD. Clinical practice. Acne. New Engl J Med 2005; 352: Rørtveit, Rørtveit G. Impetigo in epidemic and nonepidemic phases: an incidence study over 4(1/2) years in a general population. Br J Dermatol 2007; 157: Nordeng H, Tufte E, Nylander G. Behandling av mastitt i allmennpraksis. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: Malhotra-Kumar, Lammens C, Coenen et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2007; 369: Ingebretsen A, Hansen G, Harmanus C et al. First confirmed cases of Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Norway. Euro urveill 2008; 13: pii Bennet L, Halling A, Berglund J. Increased incidence of Lyme borreliosis in southern weden following mild winters and during warm, humid summers. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25: Bennet L, Danell, Berglund J. Clinical outcome of erythema migrans after treatment with phenoxymethyl penicillin. cand J Infect Dis 2003; 35: Wormser GP, Nadelman RB, Dattwyler RJ et al. Practice guidelines for the treatment of Lyme disease. The Infectious Diseases ociety of America. Clin Infect Dis 2000; 31 (suppl 1): Grude N, Tveten Y, Jenkins A et al. Uncomplicated urinary tract infections. Bacterial findings and efficacy of empirical antibacterial treatment. cand J Prim Health Care 2005; 23: Milo G, Katchman EA, Paul M et al. Duration of antibacterial treatment for uncomplicated urinary tract infection in women. Cochrane Database yst Rev 2005, nr. 2: CD Hodson EM, Willis N, Craig JC. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database yst Rev 2007, nr. 4: CD Nicolle LE. Urinary tract infection: traditional pharmacologic therapies. Am J Med 2002; 113 (suppl 1A): Rouse DJ, Andrews WW, Goldenberg RL et al. creening and treatment of asymptomatic bacteriuria of pregnancy to prevent pyelonephritis: a costeffectiveness and cost-benefit analysis. Obstet Gynecol 1995; 86: maill F, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database yst Rev 2007, nr. 2: CD DuFour JL. Assessing and treating epididymitis. Nurse Pract 2001; 26: Hagley M. Epididymo-orchitis and epididymitis: a review of causes and management of unusual forms. Int J TD AID 2003; 14: NH Clinical Knowledge ummaries. Prostatitis. ( ). 35. Larsen EH, Frimodt-Møller C. Prostatitis pelvic pain syndrome. Ugeskr Læger 2007; 169: Wagenlehner FM, Naber KG. Prostatitis: the role of antibiotic treatment. World J Urol 2003; 21: Marrazzo JM, Whittington WL, Celum CL et al. Urine-based screening for Chlamydia trachomatis in men attending sexually transmitted disease clinics. ex Transm Dis 2001; 28: Moran J. Gonorrhoea. Clin Evid 2006: Low N. Chlamydia (uncomplicated, genital). Clin Evid 2006: Forna F, Gülmezoglu AM. Interventions for treating trichomoniasis in women. Cochrane Database yst Rev 2003, nr. 2: CD Peipert JF, Ness RB, Blume J et al. Clinical predictors of endometritis in women with symptoms and signs of pelvic inflammatory disease. Am J Gynecol Obstet 2001; 184: Larsson PG, Fahraeus L, Carlsson B et al. Late miscarriage and preterm birth after treatment with clindamycin: a randomised consent design study according to Zelen. Br J Obstet Gynecol 2006; 113: pence D. Candidiasis (vulvovaginal). Clin Evid 2005: purling GKP, Del Mar CB, Dooley L et al. Delayed antibiotics for respiratory infections. Cochrane Database yst Rev 2007, nr. 3: CD Little P, Williamson I, Warner G et al. Open randomised trial of prescribing strategies in managing sore throat. BMJ 1997; 314: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Åslaug Helland Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128

13 MEDIIN OG VITENKAP Oversiktsartikkel Fornuftig bruk av antibiotika i sykehus ammendrag Bakgrunn. I utlandet fremheves den norske antibiotikapolitikken med bruk av smalspektrede midler som vellykket, og vi har en lav forekomst av antibiotikaresistens. Men den totale bruken, og bruken av bredspektrede antibiotika i norske sykehus, har økt betydelig de siste ti årene, og vi ser nå en trend i retning av økende antibiotikaresistens. Fortsatt er situasjonen under kontroll, men hvis denne tendensen fortsetter, kan vanlige antibiotika etter hvert bli uvirksomme også inorge. Materiale og metode. Vi har gjort usystematiske søk i PubMed og gjennomgått norsk litteratur om rasjonell antibiotikabehandling og sammenholdt dette med resistensprofilen for de vanligste humanpatogene bakterier i Norge. Med vekt på farmakodynamiske og farmakokinetiske aspekter og økologiske bivirkninger diskuteres hva som kan være rasjonell bruk av antibiotika i norske sykehus ved de hyppigst forekommende infeksjonene. Resultater. Det er gjort lite forskning på antibiotikabruk i norske sykehus. Kunnskapen som stammer fra utenlandsk forskning må vurderes i lys av en annerledes kultur for antibiotikabruk og oftest ugunstigere resistensforhold. Da det er lite antibiotikaresistens i Norge, kan det fortsatt brukes «gammeldagse» smalspektrede antibiotika i tråd med norsk terapitradisjon. Fortolkning. Det er fortsatt mulig å bruke smalspektrede antibiotika ved de fleste infeksjoner i norske sykehus. Vi oppfordrer til at nasjonale tradisjoner for antibiotikabruk i sykehus fortsatt blir fulgt. > e også side 2304 Dag Berild dag.berild@medisin.uio.no Jon Birger Haug Infeksjonsseksjonen Medisinsk klinikk Aker universitetssykehus 0514 Oslo Antibiotika er den medikamentgruppen som har bidratt til å redde flest liv og anses derfor som en av moderne medisins største landevinninger. uksessen med antibiotika ved alvorlige infeksjoner har imidlertid ført til et stort overforbruk ved banale infeksjoner, og allerede for 40 år siden visste man at over 50 % av antibiotikabruken var overflødig (1). iden den gangen er bruken mangedoblet, og fordi all antibiotikabruk medfører resistens, har dette ført til en pandemi med antibiotikaresistente bakterier (2). I Norge har bruken vært nøktern, og vi har dermed en gunstig resistenssituasjon (tab 1) (3). De fleste infeksjoner kan fortsatt behandles med «gammeldagse» smalspektrede antibiotika (4). På tross av dette har bruken av bredspektrede antibiotika i norske sykehus økt betraktelig de siste ti årene, og vi ser nå tiltakende resistens. Hvis dette fortsetter, vil vi komme i samme situasjonen som mange andre land der forekomsten av resistens er så høy at mange viktige antibiotika som f.eks. penicillin ikke kan brukes. Tidligere utviklet den farmasøytiske industrien nye antibiotika når resistensproblemene oppsto. Denne utviklingen er stoppet opp, og det er for tiden ingen nye antibiotika i sikte. For å forhindre og/eller utsette resistensutviklingen bør vi derfor redusere både totalforbruket og bruken av bredspektrede antibiotika spesielt (5). Prinsipper for rasjonell antibiotikabehandling og økologiske bivirkninger av antibiotika gjennomgås. På grunnlag av nasjonale data for antibiotikaresistens skisserer vi hva vi mener er rasjonell bruk ved de vanligste infeksjonene i norske sykehus (3). I ramme 1 gir vi generelle råd om antibiotikabehandling. Materiale og metode Vi har gjort ikke-systematiske litteratursøk i PubMed med søkeordene «rational antibiotic treatment». I tillegg har vi gjennomgått norsk litteratur med overskrift «rasjonell antibiotikabruk i sykehus». Vi har sammenholdt dette med resistensprofilen for sykdomsfremkallende bakterier i Norge. Med vekt på farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper og økologiske bivirkninger diskuteres hva som kan være rasjonell antibiotikabruk i norske sykehus ved de hyppigst forekommende infeksjonene. Resultater Det er publisert få norske studier om bruk av antibiotika i sykehus. Majoriteten av publikasjoner på dette området stammer fra land der holdningene til antibiotikabruk er en annen enn i Norge og bakteriers resistensforhold langt mer ugunstige. Utenlandsk kunnskap kan derfor ikke uten videre appliseres på norske forhold. Generelt er det også mangelfull dokumentasjon i form av randomiserte, kontrollerte studier for mange av våre terapivalg, spesielt med hensyn til behandlingsvarighet og valg av dosestørrelse. Mye av det som gjøres i Norge bygger på langvarig konsensus der bakterienes resistensmønster danner grunnlaget for terapianbefalingene (6). I diskusjonen om behandlingene legges det også vekt på antibiotikas farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper. Tabellene 2 5 er forfatternes personlige oppsummeringer. Rasjonell antibiotikabehandling Valg av antibiotika Rasjonell antibiotikabruk er å gi det tryggeste og mest effektive antibiotikum mot de relevante sykdomsfremkallende bakteriene, med minst mulig påvirkning av kroppens normale bakterieflora (6, 7). Bredspektrede antibiotika gir ikke sikrere behandlingsresultat enn smalspektrede når bakterien er kjent. Det er viktig å innsnevre bredspektret empirisk behandling hvis bakterien viser seg å være følsom for et mer smalspektret middel enn det man har startet med (8). Antibiotika er så verdifulle legemidler at vi mener de bør håndteres med samme respekt som cytostatika, der indikasjon, dosering og behandlingslengde alltid skal journalføres. Dose og administrasjon Farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper som halveringstid, toppkonsen- Hovedbudskap Norsk antibiotikapolitikk har vært en suksess malspektret antibiotika bør i størst mulig grad benyttes Antibiotikaresistens kan bli et økende problem også i Norge Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128:

14 Ramme 1 Råd for antibiotikabehandling Antibiotika bør aldri gis for sikkerhets skyld Ta alltid bakteriologiske prøver før start av antibiotikabehandling Antibiotika bør gis målrettet Juster behandlingen etter svar på bakteriologiske funn Gå over til peroral behandling så snart pasienten er stabil og kan spise Asymptomatisk bakteriuri skal i hovedsak ikke behandles Foretrekk penicillin fremfor kefalosporiner når det er mulig, fordi et stort forbruk av kefalosporiner alltid vil føre til resistensutvikling spesielt av gramnegative stavbakterier Når to antibiotika har samme effekt, velg det midlet som påvirker normalfloraen minst Foretrekk penicillin fremfor ampicillin når det er mulig, fordi: Penicillin er mer effektivt enn ampicillin overfor pneumokokker, meningokokker og streptokokker Ampicillin gir oftere bivirkninger i form av utslett og diaré, noe som ofte feiltolkes som penicillinallergi Ampicillin kan foretrekkes ved enterokokker og Listeria trasjon, penetrasjon, tiden konsentrasjonen av antibiotikumet er over minste hemmende konsentrasjon (MIC) og graden av postantibiotisk effekt må også tas med i betraktning ved bruk av antibiotika. Høye doser av penicilliner og kefalosporiner eliminerer ikke flere bakterier enn moderate doser. Effekten av disse midlene er avhengig av hvor lenge antibiotikakonsentrasjonen er over MIC. Da penicilliner har kort halveringstid, skal de doseres ofte, helst fire ganger per døgn, slik at konsentrasjonen er over MIC mer enn 50 % av tiden (9). Effekten av aminoglykosider og fluorokinoloner er derimot avhengig av toppkonsentrasjonen, dvs. at høyere doser (innenfor visse grenser) eliminerer flere bakterier enn lave doser (10). Fluorokinoloner har lang halveringstid og kan doseres to ganger daglig. Aminoglykosider har lang halveringstid og lang postantibiotikaeffekt spesielt overfor gramnegative staver og kan derfor doseres én gang daglig. De fleste antibiotika utskilles renalt. Fordi nyrefunksjonen avtar med alderen, bør dosene for eldre pasienter reduseres. Leversykdom kan påvirke metaboliseringen og forlenge halveringstiden, men det er ingen sammenheng mellom leverfunksjonstester og forutsigbarhet for metaboliseringen av stoffene. Hos pasienter med leversykdom må derfor pasienten følges nøye klinisk eller ved målinger av plasmakonsentrasjonene av antibiotikumet hvis mulig. Overvekt kan medføre risiko for underbehandling, fordi standarddoser ikke gir tilstrekkelig konsentrasjon. Det kan da være nødvendig å øke dosene, mens doseintervallet kan være som hos normalvektige. Tabell 2 angir et eksempel på dosejustering ved overvekt som praktiseres ved Aker universitetssykehus og ykehuset Asker og Bærum. Når pasienten er stabil klinisk og kan spise, bør man snarest gå over til peroral behandling. Derved reduseres risikoen for kateterassosierte infeksjoner. Det er også billigere og arbeidsbesparende og pasienten kan utskrives hurtigere. Varighet av behandling Den ideelle behandlingslengde er: Lenge nok til å eliminere de sykdomsfremkallende bakteriene og kort nok til å begrense virkningen på kroppens normale bakterieflora. Det er få studier der man har fokusert på hvor lenge antibiotika bør gis. Best er dette dokumentert for antibiotikaprofylakse ved kirurgi og behandling av cystitt og pneumoni. Det finnes Tabell 1 Resistensforekomst hos viktige bakterier i blodkulturer i Norge 2006 (3) Bakterie Antibiotikum Resistens (%) treptokokker gruppe A treptococcus pneumoniae (Pneumokokker) taphylococcus aureus Penicillin Erytromycin Tetrasyklin Penicillin Erytromycin Penicillin Kloksacillin/dikloksacillin Fusidin 0 0,7 8,6 0,6 12,4 72,0 0,3 6,0 Koagulasenegative stafylokokker Kloksacillin/dikloksacillin ca. 50 Haemophilus influenzae Ampicillin 5 10 Escherichia coli Ampicillin Trimetoprim-sulfa Cefuroksim Ciprofloksacin 1 I sykehus eller avdelinger med stort ciprofloksacinforbruk er dette tallet høyere 31,0 18,5 3,5 5,2 1 studier der man av økonomiske hensyn var nødt til å behandle pneumonier og meningitter med få doser antibiotika, men der man likevel oppnådde gode resultater (11). Trolig behandler vi mange infeksjoner for lenge, og det er behov for flere studier som kan gi oss sikrere kunnskap om dette. Det gamle dogmet om at man alltid skal fullføre en antibiotikakur som er igangsatt, står for fall (12). Bivirkninger av antibiotikabruk Antibiotikaresistens Hyppigheten av antibiotikaresistens er proporsjonal med bruken av antibiotika (13). Bruk av bredspektrede antibiotika som kefalosporiner og fluorokinoloner fører til raskere resistensutvikling enn penicilliner og aminoglykosider (14). Det eneste resistensproblemet av betydning i norske sykehus har vært at ca. 30 % av Escherichia coli-bakteriene er ampicillinresistente (tab 1). Dette har sannsynligvis vært medvirkende til et økt forbruk av kefalosporiner og fluorokinoloner de siste ti årene, men i samme periode har også bruken av aminoglykosider og andre bredspektrede midler økt. Penicillinresistente pneumokokker er ikke noe problem i Norge, men sprer seg raskt nordover i Europa. Parallelt med økning i bruken av nyere makrolider har man sett en økning av makrolidresistente pneumokokker (tab 1). Forekomsten av meticillinresistente gule stafylokokker (MRA) øker, men situasjonen er fortsatt under kontroll i Norge (3). På grunn av høyt antibiotikaforbruk og kort avstand mellom pasientene spres disse bakteriene lett i sykehus. Dersom man skal stoppe denne utviklingen, kreves strenge smittevernstiltak og mer oppmerksomhet rundt rasjonell antibiotikabruk. Endringer i bakterieflora Kroppens normale bakterieflora er en viktig del av immunforsvaret, fordi den hindrer kolonisering med patogene bakterier som kommer utenfra og som vi ikke har ervervet immunitet overfor. Ubalanse i normalfloraen pga. antibiotika kan føre til fremvekst av sjeldne bakterier eller sopp, som i sin tur kan gi infeksjoner som krever stadig mer bredspektret antibiotisk behandling. Risiko for kolonisering med resistente bakterier var i en studie 18 ganger høyere hos pasienter som fikk amoksicillin pluss cefotaksim, sammenliknet med pasienter som fikk penicillin pluss aminoglykosid (14). Et alvorlig problem er økende forekomst av spesielt toksiske stammer med Clostridium difficile som medfører økt dødelighet og forlenget liggetid i sykehus (15, 16). Økningen av en slik stamme (ribotype 027) er relatert til økt bruk av kefalosporiner og ciprofloksacin, og stammen er nå også påvist i Norge (17). Toksiske og allergiske reaksjoner I en studie sto antibiotika for ca. 24 % av medikamentbivirkningene. I en norsk studie fant man at 6 % av fatale bivirkninger skyld Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128

15 MEDIIN OG VITENKAP tes antibiotika (18). Penicillinallergi er en fryktet bivirkning av penicillin, men er sterkt overdiagnostisert og fører til unødvendig bruk av andre antibiotika (19). Færre enn 10 % av dem som angir at de ikke tåler penicillin, er reelle penicillinallergikere. Økte kostnader Nye midler er dyrere enn gamle, spesielt i de 20 årene der firmaene har patent på medikamentene. I verige økte kostnadene med 29 % i perioden , fordi man endret behandlingsmønsteret fra penicillin til nyere bredspektrede antibiotika. creening for meticillinresistente gule stafylokokker av alle pasienter som kommer til norske sykehus fra sykehus i utlandet fører til økte liggetider og kostnader. Ekstra kostnader ved C difficileinfeksjon er anslått å være norske kroner per pasient. Meningitt Noen få sykehus bruker en kombinasjon av penicillin og kloramfenikol, men siden Haemophilus influenzae-meningitt ikke lenger forekommer pga. effektiv vaksine, er argumentet for kloramfenikol svekket. Empirisk behandling med ceftriakson eller cefotaksim er sannsynligvis like bra (22) (tab 4). Begge regimer forutsetter at man innsnevrer behandlingen så snart svaret på bakteriologisk undersøkelse foreligger. Luftveisinfeksjoner Ved mistanke om pneumoni skal det tas blodkulturer og det bør tas prøve av nasopharynx og pneumokokkantigen i urinen. Ekspektoratprøve har liten verdi, spesielt hos eldre med dårlig hostekraft. Ved mistanke om Chlamydia pneumoniae og/eller Tabell 2 Forslag til dosestørrelse av antibiotika relatert til vekt Vekt Vekt kg Vekt kg Vekt kg Vekt kg Vekt over 150 kg Dosering Normal dosering 125 % av normal dosering 150 % av normal dosering 200 % av normal dosering Individuell dosering Mycoplasma pneumoniae kan nasopharynxprøve sendes til polymerasekjedereaksjonstest (PCR). Ved mistanke om Legionella tas ekspektorat til dyrking ev. immunofluoroscens og Legionella-antigen i urinen. Ved aspirasjonspneumoni bør pasienten om mulig Behandling av de vanligste infeksjoner i sykehus En ellers upåvirket pasient med feber kan ses an uten antibiotikabehandling mens man bruker tiden til å lete etter et eventuelt infeksjonsfokus og ta blodkulturer og bakteriologiske prøver fra mistenkte fokuser. Hvis den febrile pasienten er septisk preget, virker ustabil eller er immunsvekket, bør man starte bredspektret behandling straks etter at man har tatt bakteriologiske prøver. Indikasjonen for antibiotikabruk bør alltid journalføres. epsis og endokarditt Empirisk behandling er penicillin + aminoglykosid (20) (tab 3). Begrunnelsen for dette valget er at hyppig forekommende og farlige bakterier som streptokokker, pneumokokker og meningokokker er meget penicillinfølsomme, mens gramnegative staver, enterokokker og gule stafylokokker som oftest er følsomme for aminoglykosider. Hvis mistenkt infeksjonsfokus er i urinveiene, erstattes penicillin med ampicillin, og ved intraabdominalt/gynekologisk fokus brukes en kombinasjon av ampicillin, aminoglykosid og metronidazol. Behandlingen justeres etter bakteriologiske funn (tab 3). I en studie fra Danmark, der resistensprofilen er lik den norske, viste en studie at denne behandlingen var like effektiv som bruk av nyere antibiotika (21). Aminoglykosider har raskere innsettende baktericid effekt enn kefalosporiner. De påvirker ikke normalfloraen og har derfor få økologiske bivirkninger. Ulempen er at de kan være nyretoksiske når de gis over tid, og empirisk behandling bør derfor ikke vare lenger enn en uke. De kan anvendes kortvarig ved moderat nedsatt nyrefunksjon hvis kreatininnivå og serumkonsentrasjonen av aminoglykosider følges daglig. Ved normal nyrefunksjon er det tilstrekkelig at serum-aminoglykosid måles etter tredje dose og deretter hver tredje dag. Varigheten av sepsisbehandlingen må avpasses etter respons på behandlingen. Det er særdeles viktig at infeksjonsfokus blir sanert. Tabell 3 Behandling av sepsis med kjent bakterie (7, 20, 21) Etiologi Antibiotikum Dosering Ukjent taphylococcus aureus Pneumokokker og betahemolytiske streptokokker Gramnegative stavbakterier 1 Pseudomonas aeruginosa almonella typhi og parathyphi Tabell 4 Antibiotikavalg ved meningitt (7, 20, 22) Etiologi Antibiotikum Dosering Varighet 1 (dager) Ukjent Ceftriakson + ev. 4 g ampicillin 2 2 g 6 3 Penicillin/kefalosporinallergi Meropenem 2 g Neisseria meningitidis Penicillin 3 g 4 5 treptococcus pneumoniae Penicillin 3 g Listeria monocytogenes Ampicillin 2 g Hemolytiske streptokokker Penicillin 3 g 6 10 taphylococcus aureus Dikloksacilllin ev. cefuroksim + fusidin 2 g 4 14 Haemophilus influenzae Ceftriakson 4 g 1 7 Escherichia coli Ceftriakson 4 g 1 14 Borrelia Penicillin G + gentamicin 1 Modifiseres etter immunstatus og fokus 2 Ved mistanke om Listeria Dikloksacillin + ev. gentamicin Ceftriakson eller doksysyklintabletter 1,3 3 g 4 5 mg/kg g 4 5 mg/kg 1 4 g mg 2 etterfulgt av 200 mg 1 Varighet (dager) Penicillin G 3 g Ampicillin Trimetoprim-sulfa Gentamicin Cefuroksim Ciprofloksacin Cefotaksim Ceftazidim + tobramycin Ciprofloksacin eller kloramfenikol 1 Det behandles etter resistens, og anbefalingen er i prioritert rekkefølge 1 2 g 4 10 ml 2 5 mg/kg 1,5 g mg 2 2 g 3 2 g 3 5 mg/kg mg 2 peroralt 0,75 1 g 3 peroralt Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008;

16 bronkoskoperes for å fjerne aspirat og å hente materiale til bakteriologisk diagnostikk (tab 5) (7, 20, 23). Pneumoni ervervet utenfor sykehus Pneumoni ervervet utenfor sykehus behandles med penicillin. Hvis pasienten er septisk, kan man supplere med aminoglykosid dosert en gang i døgnet. Aminoglykosid seponeres når svar på bakteriologiske prøver foreligger og/eller pasientens kliniske tilstand tillater dette. Alvorlige pneumokokkpneumonier kan ha et langvarig forløp på tross av korrekt behandling. Ved ekte penicillinallergi og atypisk pneumoni bør man bruke erytromycin og unngå de nye makrolidene, fordi disse fremkaller resistens svært raskt (24). Penicillin 0,66 g (1 million enheter (MU)) 4 dekker penicillinfølsomme pneumokokker, Tabell 5 Behandling av pneumoni (7, 20, 23) men høy dosering, dvs. 1,3 g (2 MU) 4 gir høy nok konsentrasjon til også å dekke pneumokokker med intermediær penicillinfølsomhet og penicillinfølsomme H influenzae (90 95 %). Cefuroksim er også aktuelt ved penicillinallergi og/eller betalaktamasedannende H influenzae. Nyere studier tyder på at man kan forkorte behandlingstiden betydelig hos pasienter med milde og moderate pneumonier som responderer på behandlingen innen tre dager (23), og at man kan gå raskere over til peroral behandling ved alvorlig pneumoni (25). Pneumoni ervervet i sykehus Her forekommer gramnegative staver oftere. Behandlingen er cefuroksim eller en kombinasjon av penicillin og aminoglykosid. Hos pasienter som respiratorbehandles Etiologi Antibiotikum Dose gram/mg Pneumokokker Penicillinallergi Haemophilus influenzae Penicillinallergi Ervervet i sykehus taphylococcus aureus Mycoplasma/Chlamydia pneumoniae Legionella tore gramnegative staver (Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa Aspirasjonspneumoni Penicillin Erytromycin eller cefuroksim Penicillin Cefuroksim Cefuroksim eller penicilin + gentamicin Dikloksacillin + ev. rifampicin eller fusidin 0,66 1,3 g mg 3 0,75 1,5 g 3 1,3 g 4 0,75 1,5 g 3 1,5 g 3 1,3 g 4 5 mg/kg g mg 3 peroralt 500 mg 3 peroralt Varighet 1 (dager) 7 10 Erytromycin 500 mg 3 7 Klaritromycin + levofloksacin 2 eller ciprofloksacin, alt. erytromycin + rifampicin 500 mg 2 0,5 1 g mg 2 1 g mg Cefuroksim 1,5 g 3 7 Ceftazidim + tobramycin Penicillin + metronidazol 1 Varighet av behandlingslengde og doser er ofte dårlig undersøkt 2 Ikke registrert i Norge 1 g mg 1 1,3 g mg 3 Tabell 6 Midler som bør reserveres infeksjoner hvor allergi eller resistensprofil ikke tillater bruk av tradisjonelle antibiotika Antibiotikagruppe Antibiotikum Tetrasykliner Alle 1 Kefalosporiner Cefuroksim, cefotaksim, ceftazidim, ceftriakson Karbapenemer Meropenem, imipenem, ertapenem Makrolider/linkosamider Azitromycin, klaritromycin, spiramycin, klindamycin Fluorokinoloner Ciprofloksacin, ofloksacin Glykopeptider Vankomycin, teikoplanin Andre Piperacillin-tazobactam, kolistin, daptomycin, linezolid, fusidin 1 Unntatt profylakse ved abdominalkirurgi 14 7 kan pneumonier være vanskelig å diagnostisere, og bred empirisk behandling er ofte påbegynt før svar på mikrobiologiske prøver foreligger. Trakealtube, trachea og øvre bronkialtre blir raskt kolonisert med bakterier, og det kan være vanskelig å skille kolonisering fra infeksjon. Funn av gramnegative staver, gule stafylokokker og sopp hos pasienter på respirator må derfor vurderes kritisk og helst på bakgrunn av mikroskopi av representativt materiale, fordi det ofte vil være en kolonisering av svelgsekret pga. tidligere antibiotikabehandling. Røntgen thorax på denne gruppen har lav sensitivitet, og inflammasjonsparametere som C-reaktivt protein (CRP) kan være vanskelig å tolke fordi de kan være forhøyede av andre årsaker. Ved å ta mikrobiologiske prøver fra perifere bronkialtre ved bronkoskopi eller blindt via luftveiskateter kan man bedre diagnostikken og innsnevre empirisk behandling når svar på disse undersøkelsene foreligger. Det er vist at åtte dagers antibiotikaterapi av pneumoni hos pasienter i respirator var like bra som 15 dagers behandling (26). Det kan være en betydelig forskjell mellom intensivavdelinger når det gjelder forekomst av bakterier ved infeksjoner. Kunnskap om lokal bakterieflora og resistensforhold er viktig, og behandling her bør helst foregå i samarbeid mellom anestesilege, mikrobiolog og infeksjonsmedisiner. Eksaserbasjon av kronisk bronkitt Antibiotika kan hindre at kronisk bronkitt utvikler seg til pneumoni, men det er dokumentert at antibiotika kun har effekt hos pasienter med svært dårlig lungefunksjon (27). Hvis pasienten er febril med purulent ekspektorat og høy CRP-verdi, kan man eventuelt gi penicillin eller tabletter med amoksicillin ved påvist H influenzae. Tetrasykliner og trimetoprim-sulfa har normalt ingen plass i behandlingen, fordi de vanligste patogene bakterier ved pneumoni er pneumokokker og H influenzae. Urinveisinfeksjoner Cystitt. Ved akutt ukomplisert cystitt bør man variere behandlingen for å unngå ensidig seleksjonspress og derved resistensutvikling. Pivmecillinam, amoksicillin, trimetoprim, nitrofurantoin og trimetoprim-sulfa er likeverdige preparater, men vær oppmerksom på at ca. 30 % av E coli-bakteriene er resistente mot ampicillin (tab 1). En enkeltdose av noen antibiotika kurerer infeksjonen hos > 85 %, men standard behandlingslengde er fortsatt tre dager. Pyelonefritt. Ved alvorlig pyelonefritt og mistanke om urosepsis gis ampicillin kombinert med aminoglykosid. Kefalosporiner er ikke virksomme overfor enterokokker. Behandlingen justeres etter bakteriologiske funn. Ved overgang til peroral behandling er pivmecillinam, pivampicillin, amoksicillin og trimetoprim-sulfametoksazol likeverdige alternativer. Ciprofloksacin og ofloksacin 2338 Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128

17 MEDIIN OG VITENKAP har store økologiske bivirkninger og bør reserveres til kompliserte infeksjoner (28). Asymptomatisk bakteriuri. Ved innleggelse i sykehus undersøkes urinen ofte for nitritt og leukocytter også hos pasienter uten symptomer på urinveisinfeksjoner. Hvis testen er positiv, sendes urinen automatisk til dyrking. Et positivt dyrkingssvar fører da ofte til unødvendig antibiotikabehandling. Asymptomatisk bakteriuri forekommer hos opptil 50 % av eldre pasienter og hos alle med permanente urinveiskateter. Behandling av dette reduserer ikke forekomsten av komplikasjoner (unntatt hos gravide og barn med refluks) (29). Tvert imot selekteres det frem en mer resistent flora som er vanskeligere å behandle hvis pasienten får symptomer på urinveisinfeksjon, og risikoen for unødige bivirkninger øker. Hud- og bløtdelsinfeksjoner Penicillin er førstevalget ved erysipelas (20). Ved behandlingssvikt eller mistenkt/påviste stafylokokker kan man skifte til kloksacillin/ dikloksacillin. Ved sikker penicillinallergi bør det gis erytromycin. Klindamycin bør unngås, fordi det oftere enn andre antibiotika forårsaker C difficile-assosiert diaré. Kroniske leggsår koloniseres oftest med en ufarlig bakterieflora. Med mindre området rundt er hissig rødt og varmt med økende pussekresjon, er lokalt sårstell tilstrekkelig. Ved påviste streptokokker og hos diabetikere bør man likevel være mer liberal med systemisk antibiotikabehandling. Lokal antibiotikabehandling av kroniske sår er kontraindisert. Antibiotikaprofylakse ved kirurgi Antibiotika kan hindre bakterievekst når de gis før bakteriene bindes til vevet. Peroperativ antibiotikaprofylakse skal derfor gis minutter før incisjonen, mest praktisk ved innledning av anestesesien. Det skal kun gis én dose, men ved bruk av antibiotika med kort halveringstid, f.eks cefalotin eller kloksacillin/dikloksacillin, kan dosen gjentas hvis operasjonen varer lenger enn tre timer. Forlengelse av profylakse utover dette reduserer ikke forekomsten av postoperative infeksjoner, men ved protesekirurgi er det noen kirurger som forlenger profylaksen i opptil et døgn. Diskusjon På tross av at vi har lite resistens og retningslinjer som anbefaler smalspektret antibiotikaterapi ved de fleste infeksjoner, har bruken av bredspektrede antibiotika i norske sykehus økt de siste årene (4). For å forhindre ytterligere økning i antibiotikaresistens er det nødvendig med en kontinuerlig innsats i hvert enkelt sykehus for å forbedre bruken. Dette innebærer oftest en reduksjon av bruken, spesielt av bredspektrede midler (20). Fordi infeksjoner med resistente bakterier fører til økt sykelighet, dødelighet, sekveler, kostnader og lengre liggetid, er det sykehusledelsens ansvar å sette av ressurser til dette arbeidet. Utviklingen av nye antibiotika som kan løse resistensproblemene, er stoppet opp (30). Hvis det ikke lykkes å bremse den utviklingen vi er inne i, må det derfor tas sterkere grep. Man kan overveie restriksjoner av bruk av nye bredspektrede antibiotika. Dette kan gjøres ved automatisk stoppordre etter f..eks. tre dagers behandling. På dette tidspunktet har man svar på bakteriologiske prøver og kan innsnevre eller seponere behandlingen. I UA har man redusert bruken av kefalosporiner ved at mikrobiolog eller infeksjonsmedisiner må godkjenne bruk av disse. Dette er ikke i tråd med norsk behandlingstradisjon og kan virke byråkratiserende. Tabell 6 viser hvilke antibiotika vi mener bør reserveres til infeksjoner der «tradisjonelle» antibiotika ikke kan brukes på grunn av allergi eller resistensprofil, og der restriksjoner kan være aktuelt. Flere intervensjonsstudier har vist at det er mulig å redusere bruken av antibiotika uten at det går utover kvaliteten av behandlingen, men effekten av intervensjoner avtar med tiden (31). Det er et stort behov for forskning der man relaterer endringer i antibiotikabruk til resistens, liggetid, mortalitet, bivirkninger og økonomi. Her bør intervensjonsforskning ha en høy prioritet. Hvis vi klarer å stoppe trenden med økende antibiotikabruk og helst redusere bruken noe, kan denne forskningen også gi en økonomisk gevinst for sykehusene (32). Oppgitte interessekonflikter: Ingen Litteratur 1. Kunin CM. Resistance to antimicrobial drugs a worldwide calamity. Ann Intern Med 1993; 118: Frimodt-Møller N, Hammerum AM, Bagger-kjøt L et al. Global antibiotikaresistensudvikling. Ugeskr Læger 2006; 168: NORM/NORM-VET Usage of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in Norway. ( ). 4. Leegaard TM, Bevanger L, Jureen R et al. Antibiotic sensitivity still prevails in Norwegian blood culture isolates. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: Jensenius M, von der Lippe B, Melby K et al. Antibiotika snart over og ut? Økende bakteriell resistens i global og norsk perspektiv. Tidsskr Nor Lægeforen 1995; 115: Gaynes R. The impact of antimicrobial use on the emergence of antimicrobial resistant bacteria in hospitals. Infect Dis Clin North Am 1997; 11: Berild D, Kolmos HJ, Kjersem H et al. Veiledning i rasjonell antibiotikabehandling. Oslo: Universitetsforlaget, Berild D, Mohseni A, Diep LM et al. Adjustment of antibiotic treatment according to the results of blood cultures leads to decreased antibiotic use and costs. J Antimicrob Chemother 2006; 57: Frimodt-Møller N. Correlation of in vitro activity and pharmacokinetic parameters with effect in vivo for antibiotics. Observations from experimental pneumococcus infection. Dan Med Bull 1988; 35: caglioni F, Paraboni L. Influence of pharmacokinetics/pharmacodynamics of antibacterials in their dosing regimen selection. Expert Rev Anti Infect Ther 2006; 4: Awunor-Renner C. Length of antibiotic therapy in in-patients with primary pneumonias. Ann Trop Med Parasitol 1979; 73: Lambert HP. Don t keep taking the tablets? Lancet 1999; 354: Monnet DL, Mac Kenzie FM, Lopez-Lozano JM et al. Antimicrobial use and methicillin-resistant taphylococcus aureus, Aberdeen, Emerg Infect Dis 2004; 10: De Man P, Verhoeven BA, Verbrugh HA et al. An antibiotic policy to prevent emergence of resistant bacilli. Lancet 2000; 355: Pepin J, Alary ME, Valiquette L et al. Increasing risk of relapse after treatment of Clostridium difficile colitis in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2005; 40: Berild D, maabrekke L, Halvorsen D et al. Clostridium difficile infections related to antibiotic use and infection control facilities in two university hospitals. J Hosp Infect 2003; 54: Ingebretsen A, Hansen G, Harmanus C et al. First confirmed cases of Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Norway. Euro urveill 2008; 13: pii Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J et al. Drug related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001; 161: Kerr JR. Penicillin allergy: a study of incidence as reported by patients. Br J Clin Pract 1994; 48: von der Lippe E, Brubakk O, Digranes A et al. mittevernloven bruk av antibiotika i sykehus. Oslo: tatens helsetilsyn, Freundlich M, Thomsen RW, Pedersen L et al. Aminoglycoside treatment and mortality after bacteriaemia in patients given appropriate empirical therapy: a Danish hospital-based study. J Antimicrob Chemother 2007; 60: krede, jursen H, olberg CO. Behandling av akutt bakteriell meningitt. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: el Moussaoui R, de Borgie CAJ, van den Broek P et al. Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: a randomised, double blind study. BMJ 2006; 332: Malhotra-Kumar, Lammens C, Coenen et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2007; 369: Oosterheert JJ, Bonten MJ, chneider MM et al. Effectiveness of early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community acquired pneumonia: multicentre randomised trial. BMJ 2006; 333: Chastre J, Wolff M, Fagon JY et al. Comparison of 8 vs. 15 days of antibiotic therapy for ventilatorassociated pneumonia in adults: a randomised trial. JAMA 2003; 290: Anthonisen NR, Manfred J, Warren CP et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: Pepin J, aheb N, Coulombe MA et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant factor for Clostridium difficile-associated diarrhoea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clin Infect Dis 2005; 41: Gross PA, Patel B. Reducing antibiotic overuse. A call for national performance measure for not treating asymptomatic bacteriuria. Clin Infect Dis 2007: 45: Fox JL. The business of developing antibacterials. Nat Biotechnol 2006; 24: Davey P, Brown E, Fenelon L et al. Interventions to improve antibiotic prescription practices for hospital inpatients. Cochrane Database yst Rev 2005; nr. 4: CD Berild D, Ringertz H, Lelek M et al. Antibiotic guidelines lead to reductions in the use and costs of antibiotics in a university hospital. can J Infect Dis 2001; 33: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Åslaug Helland. Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008;

18 Blir otitt og tonsillitt behandlet likt på legevakt og legekontor? Aktuelt ammendrag Bakgrunn. Flere faktorer påvirker legers forskrivning av antibiotika. Hensikten med undersøkelsen var å se på legers diagnostikk og behandling av otitt og tonsillitt på legevakt sammenliknet med egen kontorpraksis. Materiale og metode. tudien er en retrospektiv gjennomgang av elektroniske journalnotater fra Alle journalnotater ved legevakt og deltakende legekontor med ordene «otitt» eller «tonsillitt» ble gjennomgått. Følgende variabler ble registrert: diagnose, pasientens alder og kjønn, bruk av CRP og trep A-test samt behandling. Resultater. Ved diagnostikk av otitt ble CRP-måling brukt hos 8 % av pasienter på legevakt og 6 % i egen praksis. Det var ingen signifikant forskjell i andel pasienter behandlet med antibiotika på legevakten (74 %) sammenliknet med egen praksis (73 %). Ved diagnostikk av tonsillitt ble trep A-test, CRP eller begge tester brukt hos 65 % av pasienter på legevakt og hos 50 % i egen praksis. Det var ingen signifikant forskjell i andelen pasienter som fikk antibiotika på legevakt (76 %) og i egen praksis (69 %). I bruk av diagnostisk testing og antibiotikaforskrivning var det signifikante forskjeller legene imellom. Fortolkning. Den enkelte lege i denne studien har samme forskrivningspraksis av antibiotika på legevakt eller i kontorpraksis, men det var signifikante forskjeller legene imellom. > e også side 2304 Mark Fagan marfaga@online.no Tromøy Legesenter 4818 Færvik Økt bruk av antibiotika har forårsaket alvorlig resistensutvikling for flere typer bakterier (1). I Norge forskrives over 90 % av antibiotika i allmennpraksis hovedsakelig til pasienter med luftveisinfeksjoner som otitt, tonsillitt og bronkitt (2, 3). Dette skjer til tross for at sykdommene ofte er selvbegrensende. Bare et mindretall av dem som behandles med antibiotika, har nytte av behandlingen (4, 5). Flere faktorer påvirker legers antibiotikaforskrivningspraksis på en uheldig måte. Legers oppfatning av at pasienter blir fornøyd hvis antibiotika forskrives og tro på at antibiotikaforskrivning er tidsbesparende, bidrar til overbehandling (6, 7). Legers manglende forståelse av sykdommens naturlige forløp kan resultere i unødvendig forskrivning (8). I tillegg kan ikke-medisinske forhold som geografi virke inn (9, 10). Andre faktorer som kan påvirke legers forskrivningspraksis, er kjennskap til pasienten, muligheter for oppfølging og arbeid utenom vanlig kontortid. På legevakt har man oftest ingen kjennskap til pasienten, begrenset tilgang til diagnostiske tester, redusert mulighet for oppfølging samt økt tidspress. Det er tenkelig at disse faktorene kan påvirke forskrivningen til den enkelte lege i uheldig retning. Bruk av C-reaktivt protein (CRP) og trep A-antigentest er vanlig i norsk allmennpraksis. CRP-måling kan være nyttig i å identifisere bakterielle infeksjoner. Ukritisk bruk hos pasienter med lite plager eller kort sykdomsforløp kan gi falskt positive resultater og bidra til overbehandling. CRP har begrenset plass i tonsillittdiagnostikk på grunn av lav sensitivitet og spesifisitet (11, 12). trep A-testing kan brukes til å identifisere pasienter med tonsillitt som kan ha nytte av behandling. Ukritisk bruk kan resultere i falskt positive svar og unødvendig antibiotikabehandling, og falskt negative svar kan føre til underbehandling (13, 14). Denne studien omhandler diagnostikk og antibiotikabruk i behandling av otitt og tonsillitt og om leger har forskjellige praksis når de jobber på legevakten eller i egen praksis. Legevakten i Arendal er lokalisert til ørlandet sykehus Arendal, betjener en befolkning i sju kommuner med til sammen ca innbyggere og har omtrent konsultasjoner per år. Materiale og metode tudien er en retrospektiv gjennomgang av legers elektroniske pasientjournalnotater. Alle journalnotater ved legevakten i Arendal og de respektive legenes kontorer med ordene «tonsillitt» eller «otitt» i perioden ble gjennomgått. Kun konsultasjoner som dreide seg om pasienter med akutt tonsillitt eller akutt otitt, ble inkludert. Pasienter med residiverende infeksjoner og kroniske tilstander samt de som bare var på kontroll, ble ekskludert. 15 leger ble spurt om å være med på undersøkelsen. For hver diagnose måtte legene ha minst to pasienter på legevakten og to i egen praksis i observasjonsperioden. Ni leger oppfylte disse kriteriene for diagnosen tonsillitt og åtte for diagnosen otitt. Følgende variabler ble registrert: Diagnose, pasientens alder og kjønn, bruk av CRP og verdien som ble målt, bruk av trep A- test med resultatet samt hvilken behandling pasienten fikk. CRP ble definert som negativ hvis verdien var 25. I de statistiske analysene ble Pearsons khikvadrattest for kategoriske variabler benyttet. Et signifikansnivå på 5 % ble valgt. Hyppighet og valg av test på legevakt og i egen praksis ble sammenliknet. Jeg sammenliknet også totalt forbruk og valg av antibiotika på legevakt og i egen praksis samt den enkelte legens bruk av tester og antibiotikaforskrivning. Resultater Otitt På legevakt ble 88 pasienter identifisert (41 jenter/kvinner), med median alder fem år. I egen praksis ble 100 pasienter identifisert (51 jenter/kvinner), med median alder sju år. På legevakt ble CRP tatt hos sju pasienter (8 %), og i egen praksis ble CRP ble tatt hos seks (6 %). På legevakt fikk 65 (74 %) antibiotika, mot 73 (73 %) i egen praksis. Det var ikke signifikante forskjeller i valg av antibiotika på legevakt og i egen praksis (fig 1). Tonsillitt På legevakt ble 130 pasienter identifisert (71 jenter/kvinner). Median alder var 19 år. I egen praksis ble 124 pasienter inkludert (59 jenter/kvinner), med median alder 20 år. På legevakt fikk 99 (76 %) antibiotika, mot 85 (69 %) i egen praksis (fig 1). Hovedbudskap Flere pasienter enn anbefalt behandles med antibiotika, oftest med penicillin Bruk av tester er vanlig i diagnostikken av tonsillitt, men ikke otitt Leger har ulik praksis for diagnostisk testing og antibiotikaforskrivning Den enkelte lege har samme forskrivningspraksis på legevakt og i egen praksis 2340 Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128:

19 MEDIIN OG VITENKAP Av pasienter som ikke ble testet, fikk 89 % på legevakt og 84 % i egen praksis antibiotika. Der trep A-test ble tatt alene og var positiv, fikk 100 % på legevakt og 94 % i egen praksis antibiotika. Der trep A-test var negativ, fikk 35 % på legevakt og 22 % i egen praksis antibiotika. Der CRP var tatt alene, fikk alle pasienter med positivt svar, men ingen med negativt svar, antibiotika. På legevakt ble trep A-test tatt sammen med CRP-måling hos 30 pasienter. Alle med positiv trep A-test fikk antibiotikabehandling uansett CRP-verdi. I egen praksis ble trep A- test tatt sammen med CRP hos 17 pasienter. trep A-test var positiv hos seks, og fem av disse fikk antibiotika. Hvis trep A-test var negativ og CRP positiv, fikk 94 % av legevaktpasientene antibiotika, sammenliknet med 33 % av pasientene i egen praksis. Når begge testene var negative, fikk ingen antibiotika. trep A-testing sammen med CRP-måling ble oftere brukt på legevakt enn i egen praksis (tab 1). Det var en signifikant forskjell i bruk av testing mellom de enkelte leger (p < 0,001). Fem leger (legene A, B, C, D og E) testet hos % av pasientene. Tre leger (legene G, H og I) brukte testing i 0 57 % av tilfellene. Lege F var den eneste lege som hadde en signifikant forskjell i bruk av testing på legevakt sammenliknet med egen praksis (p = 0,030). Diskusjon I denne studien ser akutt otitt ut til å være en klinisk diagnose basert på anamnese og funn. CRP-måling ble brukt svært lite, både på legevakt og i egen praksis. Det kan være vanskelig å skille mellom bakteriell og viral etiologi av otitis media ut fra CRP-verdien. Viral otitis media kan ofte gi lett forhøyede CRP-verdier, og en lav CRP-verdi utelukker ikke en bakteriell otitis media (11, 15, 16). Likevel, når prevalens av pasienter som har nytte av behandlingen, er lav, vil testing gi få falskt negative svar. Om lag tre av fire pasienter med otitt fikk antibiotika (tab 2). Dette tyder på en betydelig overbehandling. Det var ikke forskjell mellom legevakt og egen praksis. Ukomplisert otitt hos barn med kort sykehistorie er vanligvis ikke indikasjon på forskrivning av antibiotika (17). Det er vist at få pasienter har nytte av slik behandling (18). Enkelte har kritisert at restriktiv bruk av antibiotika i otittbehandlingen bidrar til økt insidens av mastoiditt, men studier gir ikke holdepunkter for dette (19, 20). Penicillin var oftest førstevalg på legevakt og i egen praksis, i tråd med norske retningslinjer (21). Det er likevel tankevekkende at en tredel av de pasientene i egen praksis som ble forskrevet antibiotika, fikk erytromycin eller en bredspektret type. trep A-testing ble brukt hyppig både på legevakt og i egen praksis. Flertallet av pasienter med purulent tonsillært eksudat, hovne lymfeknuter, feber, og fravær av hoste (såkalte Centor-kriterier) har nytte av antibiotikabehandling og trenger ikke videre Figur 1 Behandling av otitt og tonsillitt ved legevakt og i egen praksis. Det var ingen signifikant forskjell i bruk av antibiotika ved legevakt eller i egen praksis (p = 0,19 og p = 0,38) testing (13). Testing bør reserveres til pasienter med 2 3 av disse kliniske funnene. Testing av pasienter med kun ett kriterium kan være villedende på grunn av mange falskt positive resultater. CRP-verdi gir begrenset informasjon i tonsillittdiagnostikken og er klart underlegen trep A-testing (11), med unntak av tonsillitter forårsaket av streptokokker gruppe C og G. Om lag % av pasienter med negativ trep A-test fikk likevel antibiotika. Også flertallet av pasienter som ikke ble testet, fikk antibiotika. Det er lite sannsynlig at de fleste av disse pasienter oppfylte minst tre Centor-kriterier. Det er betenkelig at så mange får behandling når antibiotika verken reduserer komplikasjoner eller forkorter symptomvarighet vesentlig hos disse pasientene (22). Nesten to tredeler av pasientene med tonsillitt fikk behandling. om ved otitt var det ikke forskjell mellom legevakt og egen praksis. Penicillin ble oftest forskrevet, hvilket er i tråd med norske retningslinjer (21). Forskjell i diagnostisering og forskrivning Legene som brukte trep A-testen hyppig på legevakt, var også hyppig brukere av denne testen i egen praksis. De benyttet også ofte CRP-måling begge steder. De som brukte lite diagnostiske tester på legevakt, brukte også lite testing i egen praksis. Kun én av de ni legene hadde signifikant forskjell i bruk av diagnostisk testing på legevakt sammenliknet Tabell 1 Oversikt over hvilke diagnostiske tester legene brukte i tonsillittdiagnostikk på legevakt og i egen praksis. Det var signifikant forskjell i bruk av testing mellom de enkelte legene (p < 0,01) Tonsillittdiagnostikk ved legevakt Lege A B C D E F G H I Totalt trep A alene trep A og CRP CRP alene Ingen testing um Tonsillittdiagnostikk i egen praksis Lege A B C D E F G H I Totalt trep A alene trep A og CRP CRP alene Ingen testing um Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008;

20 Tabell 2 Behandling av otitt og tonsillitt ved legevakt og i egen praksis. Det var signifikant forskjell mellom legene i valg av behandling for otitt ved legevakt (p < 0,01) og i valg av behandling for otitt i egen praksis (p = 0,04). Tilsvarende for tonsillittbehandling viste signifikante forskjeller mellom legene ved legevakt (p < 0,01) og grensesignifikante forskjeller mellom legene i egen praksis (p = 0,06) med egen praksis. Det var ingen klar sammenheng mellom bruk av tester og forskrivningspraksis. I en dansk studie er det imidlertid vist at legene som oftest brukte trep A- testing, sjeldnere forskrev antibiotika (23). Data er fra 1999, men etter mitt skjønn relevante også i dag. Antibiotikabruk i Norge har økt fra 16,6 definerte døgndoser (DDD) i 1999 til 19,0 DDD i 2006 (2). tudien er liten, og sammenlikninger mellom leger på legevakt og i egen praksis bør tolkes varsomt. Tre av legene forskrev kun penicillin og erytromycin, og én av disse tre var den som forskrev minst antibiotika totalt sett. Den legen som skrev ut antibiotika hyppigst, var den eneste som skrev ut klaritromycin og trimetoprim-sulfa og var den som hadde høyest forskrivning av erytromycin. Andre undersøkelser viser også at enkelte leger har en liberal antibiotikaforskrivningspraksis, og at denne praksisen varer over tid (24, 25). Konklusjon Hypotesen om at leger er mer liberale med forskrivning av antibiotika på legevakt enn i Otittbehandling ved legevakt Lege A B C D E F G 1 H I total Ingen X Penicillin X Erytromycin X Bredspektret antibiotika X um X Otittbehandling i egen praksis Lege A B C D E F G 1 H I total Ingen X Penicillin X Erytromycin X Bredspektret antibiotika X um X Tonsillittbehandling ved legevakt Lege A B C D E F G H I total Ingen Penicillin Erytromycin Bredspektret antibiotika um Tonsillittbehandling i egen praksis Lege A B C D E F G H I total Ingen Penicillin Erytromycin Bredspektret antibiotika um Lege G hadde ikke nok pasienter med otitt vanlig praksis, får ikke støtte i denne undersøkelsen. Det er høy forskrivning av antibiotika til pasienter med otitt og tonsillitt. Bruk av penicillin som førstevalg for begge tilstander er i tråd med norske retningslinjer. Bruk av CRP-måling var lav i diagnostikk av otitt. Bruk av både trep A- og CRP-testing i diagnostikk av tonsillitt var hyppig. Jeg takker Christian Borchgrevink og den allmennmedisinske forskergruppen i Aust-Agder for støtte og veiledning. Jeg takker Froland folkebibliotek for litteraturhjelp. tudien er støttet av Nasjonalt kompetansesenter for legevaktmedisin og av Kvalitetssikringsfond I (KF 4120/2000). Oppgitte interessekonflikter: Ingen Litteratur 1. World Health Organization. Report on Infectious Diseases Overcoming antimicrobial resistance. Genève: WHO, ( ). 2. NORM/NORM-VET Usage of antimicrobial agents and occurrence of antimicrobial resistance in Norway. ( ). 3. Lindbæk M, Berlid D, traand J et al. Influence of prescription patterns in general practice on antimicrobial resistance in Norway. Br J Gen Pract 1999; 49: Flottorp, Oxman AD, Cooper JG et al. Retningslinjer for diagnostikk og behandling av sår hals. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: Gonzales R, teiner JF, ande MA. Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA 1997; 278: Vinson DC, Lutz LJ. The effect of parental expectations on treatment of children with a cough: a report from APN. J Fam Pract 1993; 37: Coco A, Mainous AG. Relation of time spent in an encounter with the use of antibiotics in pediatric office visits for viral respiratory infections. Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159: chwartz RH, Freij BJ, Ziai M et al. Antimicrobial prescribing for acute purulent rhinitis in children. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: Goossens H, Ferech M, Vander tichele R et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005; 365: teinman MA, Landefeld C, Gonzales R. Predictors of broad-spectrum antibiotic prescribing for acute respiratory tract infections in adult primary care. JAMA 2003; 289: Dahler-Eriksen B, Brandslund I, Lassen JF et al. Value of C-reactive protein in bacterial infections. Review of the literature. Ugeskr Læger 1998; 160: Putto A, Meurman O, Ruuskanen O. C-reactive protein in the differentiation of adenoviral, Epstein-Barr viral and streptococcal tonsillitis in children. Eur J Pediatr 1986; 145: Centor RM, Allison JJ, Cohen J. Pharyngitis management: Defining the controversy. J Gen Intern Med 2007; 22: Dagnelie CF, Bartelink ML, van der Graaf Y et al. Towards a better diagnosis of throat infections (with group A beta-haemolytic streptococcus) in general practice. Br J Gen Pract 1998; 48: Tejani NR, Chonmaitree T, Rassin DK et al. Use of C-reactive protein in differentiation between acute bacterial and viral otitis media. Pediatrics 1995; 95: Principi N, Marchisio P, Bigalli L et al. C-reactive protein in acute otitis media. Pediatr Infect Dis 1986; 5: Del Mar C, Glasziou P, Hayem M. Are antibiotics indicated as initial treatment for children with acute otitis media? A meta-analysis. BMJ 1997; 314: Glasziou PP, Del Mar CB, anders L et al. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database yst Rev 2004; nr. 1: CD Kvaerner KJ, Bentdal Y, Karevold G. Acute mastoiditis in Norway: No evidence for an increase. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2007; 71: Cizman M, rovin T, Pokorn M et al. Analysis of the causes and consequences of decreased antibiotic consumption over the last 5 years in lovenia. J Antimicrob Chemother 2005; 55: Berild D. mittevernloven håndbok. Antibiotika i allmennpraksis. Oslo: tatens helsetilsyn, Del Mar CB, Glasziou PP, pinks AB. Antibiotics for sore throat (review). Cochrane Database yst Rev 2004: nr. 2: CD teffensen FH, chønheyder HC, ørensen HT. High prescribers of antibiotics among general practitioners--relation to prescribing habits of other drugs and use of microbiological diagnostics. cand J Infect Dis 1997; 29: Lesitevuo J, Huikko, Rautakorpi UM et al. Mikstra Collaborative tudy Group. Prescription rates and diagnostic patterns are stable: a comparison of high-, medium- and low-prescribing primary care physicians treating communityacquired respiratory tract infections. cand J Infect Dis 2005; 37: Cars H, Håkansson A. To prescribe or not to prescribe antibiotics. District physicians habits vary greatly, and are difficult to change. cand J Prim Health Care 1995; 13: 3 7. Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Åslaug Helland Tidsskr Nor Legeforen nr. 20, 2008; 128