Telomerer og Telomerase ved aldring og ved enkelte sykdommer. Knud B. Landmark Furulundtoppen 19, 0282 Oslo
|
|
- Magnus Finstad
- 8 år siden
- Visninger:
Transkript
1 TelomererogTelomerasevedaldringogvedenkeltesykdommer av KnudB.Landmark Furulundtoppen19,0282Oslo og AmundEvensen Strandveien80,9007Tromsø Kull årsoppgaveiStadiumIV Profesjonsstudietimedisin,Universiteteti Tromsø Veiledere: KnudH.Landmark,professoremeritus,dr.med.,UniversitetetiOslo ØrjanOlsvik,professorikliniskmikrobiologi,UniversitetetiTromsø Nøkkelord:Telomerer,Telomerase,Aldring,Kardiovaskulærsykdom,Kreft.
2 Innholdsfortegnelse I.Sammendrag 3 II.Introduksjon 4 III.Metodeogmateriale 7 IV.Resultater 7 A.Effekteravtelomererogtelomerasepåaldring 7 1.Dyreeksperimentellestudier 7 2.0Humanestudier 8 2.1Telomerlengdesomenmitotiskklokke Faktorersombestemmertelomerlengdeibefolkningen13 2.3Telomerlengdesombiomarkørpåaldring 14 B.Telomererogtelomerasevedforskjelligesykdomstilstander 21 1.Kardiovaskulæresykdommer 21 2.Kreft ogblodsykdommer 29 3.Autoimmunesykdommer 39 4.Progeroidsyndrom 41 5.DemensogAlzheimerssykdom 45 6.Andresykdommer 45 C.Intervensjonerrettetmottelomererogtelomerase 47 V.Konklusjon 49 VI.Litteraturliste 50 VII.Figurtekster 54 VIII.Ordliste 58 IX.Englishsummary 59 2
3 I.Sammendrag Denstoreøkningenpåfokusrundttelomererogtelomerasesinnvirkning påmenneskersbiologi,ogdetfaktumatdetteeretforholdsvisnytt forskningsfeltiethistoriskperspektiv,erbakgrunnenfordenneoppgaven. Metodeogmateriale:grunnlagetfordenneoppgaveneretikkesystematisklitteratursøkiPubMedsamtetskjønnsmessigutvalgav eksisterende,relevanteartikler. TelomerererkorteDNA sekvenserpåendenavhumanekromosomer,som beskytterkromosomendeneoghindrertapavfunksjoneltdna. Telomereneforkortesvedhvercelledeling,ognårtilstrekkeligantall telomererblirkritiskkorte,triggescellulæraldringellerapoptose. Telomerforkortningerassosiertmedakselerertaldringogøktdødelighet fraenrekkesykdomstilstander,deriblantkardiovaskulære,autoimmuneog progeroidesykdommer,alzheimersdemens,kognitivsvikt,paranoid schizofreniogkreft. Enzymettelomerasebyggeropptelomerene,ogforhindrerdermed telomerforkortning.normaltuttrykkesimidlertidikketelomeraseihumane somatiskeceller,meni90%avkrefttilfellerertelomeraseaktivertog spillerdermedensværtviktigrolleikreftutvikling.ifremtidenkan intervensjonerrettetmotåhemmetelomerasetenkesåkunnebehandle kreftpådenenesiden,ogforhindrealdringvedåaktiveretelomerasepå denandreside. 3
4 II.Introduksjon TelomerererkorteDNA sekvensersomikkekoderforfunksjoneltdna.det vilsiattelomerenesbaserekkefølgeikkeergjenstandfordna replikasjon ellerrna syntese(1).telomereneslengdevariermye.avhengigav donoralder,vev,ogcellensreplikasjonshistorie,varierertelomerlengden hosmenneskermellom basepar(2). Telomerenefinnespåendenavkromosomeneogbeståravrepeterende sekvenseravnukleobasene:ttaggg(3).telomerenshovedfunksjonerå beskyttekromosomendeneoghindretapavfunksjoneltdna.telomerenes beskyttelseavdnaeternødvendigforåskillekromosomendenefradnabruddiselvegenomet.etsliktdna bruddigenometledertil cellesyklusarrestogdna reparasjon,ellerindusererapoptosenårskaden erforalvorligellerikkereparerbar.ikontrasttildna brudd,erdetikke ønskeligatkromosomendeneutløsertilsvarendedna skaderespons. Telomereneforhindrerinduksjonavenslikrespons,ogerenforutsetning foråopprettholdekromosomalstabilitet(4). Foråoppfyllesinbeskyttendefunksjonmåtelomererhaenvisslengde. Telomerbindendeproteinerbindermedhøyspesifisitettiltelomerer,oger avgjørendeforåstabiliseretelomerstrukturen.problemetmedtelomerer eratdeforkortesvedhvercelledeling,detsåkalte endereplikasjonsproblemettildna polymerase(4).måtentelomerer hindrertapavfunksjoneltdna,ersomfølger:foråkunneinitierednareplikasjonpå leadingstrand,måprimerenhaetseteåfestesegpå. PrimerenerenenkelttrådetbaserekkesomerstartstedetforDNAreplikasjonen.ÅrsakentilatdettrengsenprimereratDNA polymerase, enzymetsomlagerdnaet,kunkanleggenukleotider(beståendeaven base,enkarbonringogenfosfatgruppe)tilenalleredeeksisterende nukleotidrekkefølge,idettetilfelletprimeren.telomerenfungereraltsåfor setetderprimerenfesterseg(figur1).dersommantenkersegatprimeren skullefestesegpådetfunksjonellednaet,villedennekortedna biten 4
5 (somdna primerenfestersegpå)ikkeblireplikertvedcelledeling,og dermedvilledenhagåtttapt.den nye DNA trådenvillealtsåmangleen delavbasenesomdenopprinneligedna trådenhaddedersomtelomerer ikkefantes(5). Figur1 Kritiskkorte,dysfunksjonelletelomerergjenkjennessomDNA skadeog induserercellesyklussjekkpunkt,enmekanismedercellenundersøkerom denerklarforågåinninestefaseavcellesyklus.tosjekkpunkterharblitt identifiserttilåbegrensecellulærlevealdersomresponspå telomerdysfunksjon.detførstepunktet(førstemortalitetsstadium,m1) karakteriseresavenpermanentcellesyklusarrest.dettesjekkpunktetkalles cellulæraldring,ogavhengeravattumorsuppressorgenetp53aktiveres. DersomDNAetskades,kanp53initiereapotose,stoppecellesykluseller aktiveredna reparasjonsproteiner.humanefibroblasterentrercellulær aldringetter50 70celledelinger.Cellermedmutertp53kanomgåM1,og fortsetteåprolifereretiltrossforkritiskkorteogdysfunksjonelle telomerer.imidlertidvilvideretelomerforkortningledetilytterligere dysfunksjon,og2.sjekkpunkt(andremortalitetsstadium,m2)induseres. Dettestadietblirkaltkrise,eruavhengigavp53,ogerkarakterisertav massivkromosomustabilitetogcelledød.telomerforkorting,cellulær aldringogkrisebegrenserdenreplikerendelevealderentilceller,vedå virkesomentumorsuppressormekanisme.påenannensidekan 5
6 telomerdysfunksjonog sjekkpunkt,bidratilåutmattecellulærefunksjoner ogsvekkeopprettholdelseavorganerunderaldring(4). Gjennomsnittligtelomerlengdeerviståværeomvendtproporsjonalmed alder.mennharnoekorteretelomerlengdeennkvinner,ogforkortingen avtelomererskjerforterehosmennennhoskvinner,30mot20basepar perår,ogkanisåmåteværemedpååforklareattelomerlengdeeren indikasjonforbiologiskalder(3). SpesielleproteinererassosiertmedtelomeriskDNA:telomerase,terminalt restriksjonsfragment1(trf1)ogterminaltrestriksjonsfragment2(trf2). Telomeraseerenzymetsombyggeropptelomeren.Telomerasenbestårav tosubenheter:tert,(telomerasereversetranscriptase)somlagernye TTAGGG sekvenser,ogterc(telomerasernacomponent)somfungerer somrna malenfortelomersekvensene.trf1ogtrf2bindersegtil TTAGGG sekvensenepåtelomerenogdannerstoreproteinkomplekser somregulerertelomerlengde ogstruktur(figur2)(2,6).telomeraseer aktivtiembryogenesen,menundertrykkessåideflestesomatiskeceller medunntakavkjønnscellerogenkeltestamcellerogprogenitorceller(4). Figur2 6
7 III.Metodeogmateriale Grunnlagetfordenneoppgaveneretikke systematisklitteratursøki PubMedsamtetskjønnsmessigutvalgaveksisterende,relevanteartikler. IV.Resultater A.Effekteravtelomererogtelomerasepåaldring 1.Dyreeksperimentellestudier Studierpåmusmeddefekttelomerase,harvistdeførsteeksperimentelle bevispåatforøkttelomerforkortningkansvekkevedlikeholdavorganerog reduserelevealder.musbærerenhomozygotdelesjonaventenrnakomponententiltelomerase(terc / ),ellerdenkatalytiskesubenheten (TERT / ).Begge knockouts manglertelomeraseaktivitet,ogviserlik fenotype(fremtoningspreg)iresponspåtelomerforkortning.terc / mus medkortetelomerer,vistefenotypeforprematuraldring,somspesielt rammetorgansystemermedstorcelleomsetning.akselerertaldringhos dissemusene,korrelertemeddenøktefrekvensenavcellermedkritisk kortetelomererogfriekromosomender.aldrendemusmed dysfunksjonelletelomerervisteenatrofiavintestinaltepitelogavmiltens hvitepulpa,svekketb lymfopoeseogreduksjoniantallogfunksjonav hematopoetiskestamceller.viderehaddemuseneredusertevnetil organregenerasjon,samtredusertstressrespons(4). EksperimenterpåTERC / musavslørteatcellensindresjekkpunkterog forandringericellensytremiljøbidrartilreduksjonistamcellefunksjon. Cellesyklusinhibitorenp21eretprotein,hvisuttrykkreguleresavp53.p21 induserercellesyklusarrestsomresponspådna skade(studierpåhumane fibroblasterharvistatenoppreguleringavp21induserercellulæraldring somresponspåtelomerdysfunksjon).delesjonavp21forlengerlevealder hosterc / mus,utenåfremmeutviklingavkreft.denøktelevealderhos p21 / TERC / muskorrelerermedenforbedringistamcellefunksjonog 7
8 vedlikeholdavorganer.eksperimenteneviseratcellensindresjekkpunkter kanbegrensestamcellefunksjonogorganismenslevealder,somresponspå telomerdysfunksjon.videreindikererfunneneathemmingavcellensindre sjekkpunkter,kanværeetterapeutiskmålforbehandlingav aldersassosiertorgandegenerasjon(4). 2.0Humanestudier Populasjonsstudierviserateldremenneskerigjennomsnittharkortere telomererenndenyngrebefolkningen.kandetåforhindre telomerforkortning,væreviktigforåleveetlangtliv?hvistapav telomeriskdna(tdna)fortløpendekanerstattesvedhverreplikasjon,kan antalletcelledelingerteoretiskværeuendelig,ogingentegntilaldringvil fremkomme.imidlertideruendeligantallcelledelingerogsåenegenskap manserhoskreftceller.videreharmansettatikkeallemenneskerhar reduserttelomerlengdemedøkendealder.omlag1/3avdenaldrende befolkningenviseruforandretellerøkttelomerlengde.selvom signifikansenavdenneobservasjonenfortsattikkeerkjent,trornoen forskereatdettekanværeenutroliganti aldringsmekanisme,mensandre trordeterentidligindikatorforkreft.forattelomererskalforlenges, trengstelomeraseforåerstattedna sekvensenesomgårtaptved replikasjon.medaldringdeaktiverestelomerase,ogcellereproduksjoner ikkelengermulig.cellenesomikkedør,erdesomkanreplikeresuendelig antallganger,sliksomkreftceller.dissecellenemåhaaktivtelomerase.to aktuellespørsmålblirdaomdetermuligåkurerekreftvedådeaktivere telomerase,ogommankanforhindrealdringvedåaktiveretelomerase. Hvisforskerekanaktivereenzymettelomeraseihelekroppentileldre mennesker,kanmantenkesegatcellereplikasjonigjenfinnersted,men medfareforkreft(7). Denbegrensedereplikasjonskapasitetentilhumanefibroblasteri cellekulturerveletablert,ogharistorutstrekningblittbruktsommodell forcellulæraldring.iencanadiskstudiefra1990undersøktemaneffekten 8
9 avcelledelingogalderpåtelomeriskdna.tildettedyrketmanikketransformertehumanefibroblasterinvitroinntilcellulæraldringoppstod (nårnormalediploidecellermisterevnentilåvokseogdelesegmer),og medjevnemellomromblestørrelsenavterminaltrestriksjonsframent (TRF)bestemtmedSouthernblotanalyse(metodeforådetektereen spesifikkdna sekvensfradna prøve).trfkanbrukessommålpå telomerlengde.(8). Gjennomsnittligtelomerlengdebleredusertmedomlag2kilobaser(kb) vedkumulativepopulasjonsdoblinger,ogdentotalemengdentelomerisk DNAminket,noesomindikereretfaktisktap,ogikkebarerearrangeringav telomerer(figur3).studienantarattelomerlengdentilsomatiskecellerer omlag4kb,ogettappå2kbvilderforrepresentereettapavstoredeler avdenfunksjonelletelomerfunksjonen.dennetelomerforkortningen gjennomaidringhoshumanefibroblastericellekulturkanværesignifikant. Ettersomhvercelleinneholder92telomerer(2X46kromosomer)og distribusjonenavtelomerlengdeerstor,vilettapav2kbfraden gjennomsnittligelengdenkanskjekunnemedføreenstorøkningiandelen cellersommanglerttagggframinstentelomer.tapavbareentelomer kanforårsakepermanentcellesyklusarrestogkromosomalinstabilitet (CIN),somerkarakteristiskialdrendefibroblaster.CINinvolverer mutasjonersomgirtapellervinnavheleellerdeleravkromosomer,oger antattåværeentidlighendelseikarsinogenesen.istudienspekuleresdeti omtapetavtelomeriskdnaitaktmedaldringeninvitro,ogsåkan forekommenårsomatiskecellerdelerseginvivo,ogfremhevervidereat deterviktigåbestemmeeffektenavdonoralderogvevstypepå telomerlengde(8). 9
10 Figur3 Telomerlengdehosmenneskereristorgradgenetiskbestemt,menvi kjennerogsåtilenaldersavhengigforkortning.telomerlengdeerderfor blittlagtframsomenmarkørpåbiologiskaldring,ogerblittassosiertmed aldersrelatertsykdomsomforeksempelkardiovaskulærsykdom.imidlertid erdetuklartomtelomerlengdesombiomarkørforbestemtesykdommer skyldeskortetelomerervedfødsel,akselererttelomerforkortningilivet, ellerenkombinasjonavdeto.sammenhengenmellomoksidativtstressog inflammasjonpåtelomerforkortningstøttesidagavtverrsnittsstudier, mendettrengslongitudinellestudierformerpresiståkunnevurdere telomerforkortningogdensantatteeffektpåakselerertaldring.iteksten somfølgervilvisepånoenavideenesomdemeyeretal.presentererisin oversiktsartikkel(9). 10
11 Ideenomattelomererfungerersomenbiologiskklokkepåcellulærtnivå bleførstanerkjentdaalexeyolovnikovoppdagetatdna replikasjon medførteprogressivtelomerforkortning,detsåkalte endereplikasjonsproblemet.inormalesomatiskecellerlederdenne telomerforkortningentilkritiskkortetelomererogcellulæraldring,en tilstandkarakterisertavfraværavreplikasjonogbiokjemiskeforandringer. Detteforklarerobservasjoneneavatdeflestecellekulturerbarekan gjennomgåetbegrensetantalldelingerinvitro,kalt thehayflicklimit. ViderepåvirkestelomerforkortningavatreparasjonenavenkelDNA trådskadeassosiertmedoksidativtstress,ermindreeffektivitelomeriskdna enncentromeriskdna(dendelenavkromosometsombinder søsterkormatidenesammen).dettegjøratdna forkortningpåvirkesav bådeoksidativtstressogdencellulæreantioksidantkapasiteten(figur4)(2, 9). Figur4 11
12 Påorganismenivåervirkningenavtelomerlengdepådenkomplekse aldringsprosessen,førstogfremstvurdertgjennomepidemiologiske tverrsnittsstudier.ideflestetilfellerblirtelomerlengdentilperifere leukocytterbruktsomsystemisktelomerlengde,daobservasjonerstøtter atdennelengdenistorgradgjenspeilesiforskjelligvev.detsynessom systemisktelomerlengdereflektererfunneneinvitro,dadetien populasjonerenklarnegativassosiasjonmellomtelomerlengdei leukocytterogpersonenskronologiskealder.manantarderforat telomerlengdeiperifereleukocytterogsåinvivoerensystemiskmarkør forbiologiskalder.imidlertidertelomerlengdesombiomarkørfor systemiskaldringfortsattuavklart.denkausalesammenhengenviser mellomkritiskkortetelomererogcellulæraldring,holdernødvendigvis ikkestandpåorganismenivå.deterlikesannsynligatbiologiskeprosesser somliggertilgrunnforalderdom,ogsåpåvirkertelomerlengdesomen konfunderendefaktor.øktnivåavoksidativtstressoginflammasjonerde mestsannsynligeprototypenepåslikekonfunderendefaktorer(9). 2.1Telomerlengdesomenmitotiskklokke Detnåværendeparadigmetomtelomerfunksjon,erattelomererfungerer somenmitotiskklokkesomtellerantalletcelledelinger,oginitierer cellulæraldringnårenellerfleretelomerererkritiskkorte.somtidligere nevntkancellerunngåkritisktelomerforkortning,cellulæraldringog oppnåsågodtsomevigliv,vedåaktivereenzymettelomerase.denne egenskapenserviistamceller,kimcellerogideflestetilfelleravkreft.en farmakologiskaktiveringavtelomerasekanderfortenkesåværeenmulig terapimotaldersrelatertsykdommermedcellulæraldring.påenannen sideertelomeraseinhibitorerblittforeslåttsomennymulighetfor kjemoterapi.detteillustrererkompromissetmellomakselerertbiologisk aldring,ogrisikoforkreft(9). 12
13 2.2Faktorersombestemmertelomerlengdeibefolkningen Hosmenneskererarvestimerttilåståfor40%til80%avtelomerlengden. Nåværendebevispekermotattelomerlengdenedarvespaternalt.Paternal aldervedfødseleridentifisertsomenviktigfaktorfortelomerlengde.barn aveldrefedresynesåhalengretelomerer,noesomsamsvarermed tidligerefunnomatsædcellerstelomerlengdeøkermeddonoralder.etter fødselredusereslengdenpåtelomerenegradvismedkalenderår.hosbarn ertelomerforkortningsratenstørreennhosvoksne.selvomtelomerlengde vedfødselerlikmellomkjønnene,harvoksnemennigjennomsnittkortere telomererennkvinner(9).ifølgestatistisksentralbyråvilen26årgammel mannbosattiakershuskunneforventeåbli80årogtomåneder,enlike gammelkvinnebosattisammefylkevilkunneforventeåbli83årogni måneder(10).dettekanforklaresmedatmennharenhøyere telomerforkortningsrate.enforeslåtthypoteseeratmennigjennomsnitt erhøyereogstørreennkvinner,ogflerecelledelingererderfornødvendig foråoppnåogopprettholdedereskroppsstørrelse.dettekanværeen muligforklaringpåhvorformennigjennomsnittharkortereforventet levetidennkvinner(9). Sidentelomeraseaktiviteterhøyereogistørregradregulerthosbarni utvikling,vilspesieltpostnatalvektøkningværeviktig.denneteorien imøtekommerbarkerhypotesen,somsieratlaverefødselsvektvil predisponerebarnforaldersrelatertesykdommer,spesielthjerte og karsykdommer,dademåinnhentedenlavefødselsvektenitidligbarndom. Deleravdennehypotesensynesåværekorrekt,mentelomerenes medvirkningertvilsom.barnrundt5årsaldermedlavfødselsvektseruttil åhakorteretelomerer,mentverrsnittsstudierviseringenellerbare begrensetassosiasjonmellomtelomerlengdeogkroppstørrelsesenerei livet.detteerutilstrekkeligforåforklareforskjellenitelomerlengde mellommennogkvinner,ogtilåkobledenneforskjellenmed kjønnsforskjelleriforventetalder(9). 13
14 2.3Telomerlengdesombiomarkørpåaldring Somtidligerenevntertelomerlengdeblittlagtframsomenmarkørpå biologiskaldring,dadeterenklarnegativassosiasjonmellom telomerlengdeogpersonerskronologiskealder.detteblirstøttetavin vitro resultaterpåcellulæraldringogtelomerforkortningmedøkt kalenderår,ogytterligereforsterketavatmennharraskere telomerforkortningsrateennkvinner,somsamsvarermedforskjelli forventetlevealdermellomkjønn.detteharledettilmangestudiersom serpåmuligeassosiasjonenermellomtelomerlengdeogaldersrelaterte sykdommer.imidlertiderdetuklartomtelomerlengdesombiomarkørfor bestemtesykdommer,skyldeskortetelomerervedfødsel,akselerert telomerforkortningilivet,ellerenkombinasjonavdeto.menskorte telomerervedfødselførstogfremstergenetiskbestemt,avhenger telomerforkortningsratenmestsannsynligavsamspilletmellomgenetikk oglivsstil.detteledertilfleremuligescenariersomkanforklare biomarkørrollentilsystemisktelomerlengdeialdersrelatertsykdom,der forskjelligesykdommerkanskjekreverforskjelligemodeller.deterderfor viktigåforståforskjellenmellomsystemisktelomerlengdedaforeksempel iperifereblodleukocytter,ogfokaltelomerlengdeivev(9). Enteorigårpåataldringsomfenotypeerassosiert,kausaltellerikke,med oksidativtstress,inflammasjonellerandretelomerforkortningsfaktorer, menikkecellulæraldring.hvisdenneprosessenvirkerpåsystemisknivåi storgrad,kandetteresultereiatkorteresystemisktelomerlengde assosieresmedaldringsomfenotype.enobservasjonsomstøtterdenne mekanismeneratdeterobservertkorteresystemisktelomerlengdehos personermedosteoartrose,mestsannsynligsomfølgeavoksidativtstress ogkroniskinflammasjon(9). 14
15 Enannenteoriforeslårataldringsomfenotypefortrinnsvisbestemmesav engenetiskbestemttelomerlengdevedfødsel,utenatenakselerert telomerforkortningsrateertilstede.personeneerdapredisponertforat enaldersrelatertsykdomskaloppståsenereilivet.hvisdetteertilfelle,vil denhøyesynkronitetenmellomtelomerlengdeiulikevevvedfødsel, antydeattelomerlengdeiperifereleukocytterkanværeengodbiomarkør forfokaltelomerlengde.skjøntdettevilreflektereenkausalsammenheng mellomtelomerlengdevedfødseloglevealder(9). Endeligkanaldringsomfenotypeværeassosiertmedbådetelomerlengde vedfødselogakselererttelomerforkortning.dettebetyratdeterenkausal sammenhengmellomaldringsomfenotypeogcellulæraldring.der telomerlengdevedfødseleransvarligforenaldringsomfenotype,vildet væretelomerforkortningsratensombestemmervedhvilkepunktiliveten kritiskkorttelomerlengdevilblinådd,ogfenotypenoppstår(9). Sidenendrettelomerforkortningsrateresultereriforskjelligtelomerlengde, vilbarelongitudinellestudierværeistandtilåtilskriveviktighetenav telomerlengdeog/ellertelomerforkortningsrate,ogdermedkartlegge dynamikkentiltelomererogbetydningenavtelomerlengdesombiomarkør ialdringsomfenotype(9). Deflestehumanevevogorganervisersignifikanttelomerforkortningunder aldring,deriblantperifereblodceller,lymfocytter,nyreepitel,vaskulære endotelceller,hepatocytter,intestinaleepitelceller,lungeepitelcellerog muskler.noenfåorganerogvevviseringensignifikanttelomerforkortning underaldring.vedanalyseavhelorganbiopsiavhjernen,såmaningen signifikanttelomerforkortning,mendeteruvisstomenkelte subpopulasjoner,somhumaneneuronalestamceller,kanhaaldersrelatert forkortning.determuligatandrecelletypermedtelomerforkortning,kan påvirkehjernensfunksjonunderaldring.idenforbindelseserman lymfocyttermedunormaltkortetelomererhospasientermedalzheimers sykdom(4). 15
16 Viderekorrelererkortetelomereriperifertblodmeddårligutfallog restfunksjonetterhjerneslag.isamsvarmedsitthøyeuttrykkav telomerase,opprettholderkjønnscellerlangetelomerervedaldring. Imidlertidservientelomerforkortningistamcellerunderaldring,tiltross foruttrykkavtelomerase(riktignoklavenivåer).enteorierattelomerasei stamcellerbesørgerdenstoreproliferativekapasiteten,men telomerasenivåeterikketilstrekkeligforåopprettholdestabiletelomereri stamcellerslevealder.itrådmeddennehypotesen,erdettenkeligat telomerforkortningbidrartilaldersrelatertreduksjonistamcellefunksjon. (4). Telomerlengdenreduseresmedalderialtmitotisk(somgjennomgår celledeling)vevmedunntakavkimbanen(denveienarvestoffetoverføres fragenerasjontilgenerasjon)hvorlengdenopprettholdesavenzymet telomerase.pasientermedautosomaldominantdyskeratosiscongenita,en medfødtsykdommedprogeroidetrekk,bærerenmutasjonigenetsom koderforterc.dissepasienteneharkorteretelomerer,funnsomindikerer akselerertaldringogtidligdød,somregelavinfeksjonersekundærttil benmargsvikt.denkortestegjennomsnittligetelomerlengdeniblod DNA hosnormaleeldre,overlapperpasientermeddyskeratosiscongenitamed lengsttelomerlengde.videresamsvarertelomerlengdeniblodmedvevfor øvrigikroppenhospasientermeddyskeratosiscongenita(11). Meddettesomutgangspunkt,gjordeCawthonetal.enstudiederman ønsketåfinneutomkortetelomereriblod DNAvarassosiertmedøkt mortalitetsrateframultiplealdersrelatertesykdommer.foråundersøke dette,sammenlignetmantelomerlengdemedoverlevelseogdødsårsak hos143personersomhaddegittblodmellom Medio2002var 101dødsfallkjent,mensderesterende42personenebleundersøkti forholdtilnårdesistvarobservertilive.vedtidspunktforblodgivningvar alleforsøkspersonenemellom60 97år,ingenvarislekt,ogdehaddeikke enbestemtsykdomstilstand.vedåmålet/s ratio(telomere to single copy 16
17 generatio somerdemonstrertåværeproporsjonalmedgjennomsnittlig telomerlengdeiencelle)relativttilendna prøvereferanse,kunneman bestemmestørrelsenpåtrf,ogderetterberegnetelomerlengde tilnærmetiantallbasepar(bp).ettersomeldregjennomsnittligharkortere telomererennyngre,ogdetderforeruhensiktsmessigåsammenlikne telomerlengdehos60og97åringer,blepersoneneistudieninndelti6 grupperpåbakgrunnavaldervedblodgivning.gruppenebleogsådeltinn halvdelerogkvartilerpåbakgrunnavtelomerlengden.personenemed telomerlengdeinedrehalvdelisinaldersgruppebleslåttsammen,og deresoverlevelseblesammenliknetmedpersoneneidenøvrehalvdelen. Tilsvarendebleutførtfornedrekvartil,sammenlignetmedpersonenei øvre75%.detvaringenstatistisksignifikantforskjelligjennomsnittligalder mellomnedreogøvrehalvdelinnenforhvergruppe(p=0,894),ellernedre ogøvrekvartil(p=0,469).coxmodellenblebruktforåkontrollere variasjonerimortalitetsratesomskyldesaldersforskjeller,bådemellomog innadialdersgruppen(11). Telomerlengdenhospersonenevariertefra1930til4310bp,ogforhvert årfrablodgivningbleomkring14bptapt.mansåingensignifikantforskjell itelomerforkortningenmellommennogkvinner(p=0,645).kvinners telomerervar3,5%lengreennmennsetteraldersjustering,menfunnet varikkestatistisksignifikant(p=0,157).personeneihalvdelenmedkortest telomererhaddenestendobbelsåhøymortalitetsrate,medenratiopå 1,86(95%konfidensintervall(KI)1,22 2,83,p=0,004),iforholdtildenøvre halvdelen.tapetimedianlevealderassosiertmedkorteretelomerervar 4,8årforkvinner(p=0,033)og4,0årformenn(p=0,047).Telomerlengde varensignifikantprediktorformortalitetforpersonermellom60 74år (p=0,021),ogenmoderatprediktorfordeover75år(p=0,086)(figur5). Personenemedtelomerlengdeinedrehalvdelhadde3,18høyere mortalitetsratioforhjertesykdom(95%ki1,36 7,45,p=0,0079), sammenlignetmeddenøvrehalvdelen.viderehaddede25%inederste kvartil8,54gangerhøyeremortalitetsratiofrainfeksiøsesykdommer(95% 17
18 KI1,52 47,9,p=0,015),sammenlignetmedde25%iøverstekvartil.Man fantingensignifikantsammenhengmellomtelomerlengdeog cerebrovaskulæresykdomellerkreft(11). Figur5 18
19 Disseresultatenestøtterhypotesenomattelomererforkortningbidrartil øktmortalitetsratioforflerealdersrelatertesykdommer.alternativtkan dethendeattelomerforkortningikkepåvirkermortalitet,menblir kontrollertavbiologiskaldringsomøkermortalitetsratenvedandre mekanismer.telomerlengdekanpåvirkesavflerefaktorer,som telomeraseaktivitet,antallcelledelingerogoksidativtstress,somigjenvil kunnepåvirkesavmiljøoggenetiskefaktorer(11). Ienkasus kontrollstudieønsketmanåstudereakselerertcellealdringi blodcellerhoshemodialysepasienter.tildettesåmanpåperifere mononukleærecellerfra15hemodialysepasienterog15jevnaldrene kontroller.vanligvisgjennomgåruremiskepasienterhemodialysetre gangerperuke,oghosdissepasientenevildeperiferemononukleære blodcelleneaktiveresvedhverhemodialyseprosedyre.manønsketåseom gjentattstimulertemononukleæreblodcellerkaninntatelomeravhengig cellearrest,såkaltstressindusertprematuraldring,sometresultatavstadig aktiveringsindusertreplikasjon.karakteristisketrekkvedaldrende mononukleæreblodcellerinkluderertelomerforkortning,øktuttrykkav p53,forandretuttrykkavcelleoverflatemolekylenecd14/cd16og overproduksjonavinterleukiner.såledeskanprematurtaldrendeceller identifisereshvisdissekarakteristikkeneertilstede,ogstuderesmed flowcytometri,hvishensikteranalyseogsorteringavcelleriløsningog studerecellensegenskaper(12). Telomerforkortningvartilstedei40±6%avcellenefra hemodialysepasientenemotunder5%hoskontrollene,oggjennomsnittlig telomerlengdenidetogruppenevarhenholdsvis8,2±0,4mot11,5±0,7 (p<0,001)(figur6).prosentandelenavcellenemedkortetelomerer korrelertepositivtmedserumnivåetavcrp(r=0,74,p=0,007),som reflektererinflammasjon.dettefunnetstøtterteorienomatcellermed kortetelomererharenrolleikroniskinflammasjonhosdissepasientene, menenendeligpatofysiologiskforklaringpådetteerfortsattikkekjent. 19
20 Uttrykkavp53varøktimononukleæreblodcellerfra hemodialysepasienter,oghøytuttrykkavp53varobserverti39±5%av cellene,mensrestenavcellenevistesammep53 nivåsom kontrollgruppen.mononukleærecellerfrahemodialysepasientermed reduserttelomerlengde,visteihovedsakcd14dim/cd16brightfenotype, menscellermednormaltelomerlengdepresenterte CD14bright/CD16dimfenotype.Endeligprodusertemangemononukleære blodcellerfrahemodialysepasienterspontantdeproinflammatoriske cytokineneil 1β(29,5±6%)ogIL 6(31,1±5%),mensbareenliten 356 prosentandelavkontrollcellenevarcytokinproduserende(12). RAMÍREZ ET AL Figur6 Studienvisertilstedeværelseavenprematurtaldrendesubpopulasjonav periferemononukleæreblodcellerhos30 47%avhemodialysepasientene. Dissealdrendecelleneresulterersannsynligvisfrarepetertaktivering,og kanhaenpatofysiologiskrolleidenkroniskeinflammasjonensomer Fig 1. Telomere length measured by means of FISH in flow cytometry. (A) Telomere length in human mononuclear cells from hemodialyzed patients and age-matched controls. (B) Representative histogram of telomere fluorescence from a hemodialysis patient. Mononuclear cells were gated in region 1 (R1) on the basis of forward versus side scatter beskrevethoshemodialysepasienter(12). (FSC versus SSC). Region 2 (R2; cells in G 0 /G 1 ) were selected out from R1 according to FSC and propidium iodide (PI) fluorescence. Telomere length was calculated by subtracting the mean background telomere fluorescence from the mean fluorescence obtained with the telomere probe. Two different subsets of cells were observed: cells showing normal telomeres (T1) and cells showing short telomeres (T2). producing cells was detected in patients and controls (Table 2). DISCUSSION phenotype, and spontaneous cytokine production. Telomere length was assessed by means of the FISH in flow cytometry technique, a method validated by us and others. 15,16 Our results show The present study was performed to investigate whether mononuclear cells from patients on that a significant percentage of mononuclear cells maintenance hemodialysis therapy present features from hemodialysis patients have short telomeres, 20 of premature senescence. Our results show and the rest of the cells do not seem to be that in these patients, 30% to 47% of mononuclear affected. Thus, only a number of cells appear to cells fulfill the main characteristics of be senescent (short telomeres); this is not surpris-
21 B.Telomererogtelomerasevedforskjelligesykdomstilstander 1.Kardiovaskulæresykdommer Telomerlengdeogtelomerforkortingerantattåhaendirektekorrelasjon medbiologiskaldringogkardiovaskulæresykdommer.fordi kardiovaskulæresykdommerofteeraldersbetingetesykdommer (forekomstøkermedalder),erdettenktattelomerlengdekanværeen viktigmarkørforrisikofornettoppdennetypensykdommerogogsåhaen prediktivegenskapmedtankepåutviklingavkardiovaskulærsykdom.det ergjortstudierderkorteretelomererblepåvisthospersonersomhadde diabetes,øktpulstrykk(systoliskminusdiastoliskblodtrykk),degenerativ aortastenose,øktinsulinresistens,øktfysiologiskstress,gjennomgått hjerteinfarktiungalder,øktrisikofordødsomfølgeavkardiovaskulær sykdomoghospersonersomrøykte.menikkealledisseresultatenekunne påvisesiandrestudier(3). Ienkasus kontrollstudieblelengdenpåtelomererihviteblodceller sammenliknetmedrisikoforåfåhjerteinfarktiungalder.bakgrunnenfor studienvaratendelavdesammeforskerneidenovennevntestudien tidligerehaddefunnetienannenstudieatgjennomsnittligterminalt restriksjonsfragment(trf)varsignifikantkorterehospersonerderalletre koronararterienevisteaterosklerosevedangiografisammenliknetmed personermednormalangiografi(13). Detbleistudienpåvistensignifikantsammenhengmellomgjennomsnittlig TRF lengdeogtidlighjerteinfarkt.gjennomsnittligtrf lengdebledeltoppi kvartiler(lengstikvartil1,kortestikvartil4)ogfordetokvartilenemed kortesttelomelengde,varoddsratioforhjerteinfarkthenholdsvis3,27 (kvartil3,p<0,0001,95%ki1,79 5,97)og2,79(kvartil4,p=0,0001,95%KI 1,53 5,11)sammenliknetmedkvartiletmedlengsttelomerlengde)(Figur 7).Forbeggekjønnibådekasus gruppenogkontroll gruppenidenne studienvargjennomsnittligårligtapavtelomerlengde26,4basepar. 21
22 GjennomsnittligforskjellpåTRFhospersonermedaterosklerose(kasuser)i detrekoronararterienesammenliknetmedpersonermednormal angiografi(kontroller)var299,7±69,3basepar detterepresenterer dermedenbiologiskaldersforskjellpåelleve(299,7/26,4=11,35)år (p<0,0001)(13). Figur7 Ienannenstudiebletelomerlengdenileukocytterbruktforåundersøke mortalitethospasientermedkoronarsykdom(aterosklerosei koronararteriene).deltakereneistudien,780personer,bledeltinni kvartilermed195personerihvertkvartilsomrepresentertederes telomerlengde.iløpetavengjennomsnittligoppfølgingstidpå4,4årvar det166dødsfallblantde780.detvistesegåværeensignifikantforskjelli andeldødeihvertkvartil(p=0,04).detvar54dødsfallikvartiletmed kortesttelomerlengdeog31dødsfallikvartiletmedlengsttelomerlengde. Etteraldersjusteringvarrisikoen1,8gangersåhøyikvartiletmedkortest telomerlengde(p=0,008,95%ki1,2 2,9)(14). Ien(kvalitativ)studieundersøktemantelomerlengdetilendotelceller,da gjentatteskaderpåendotelmedpåfølgendecelleomsetningfratunica intimaogmedia,erdelaktigidannelsenavaterosklerose.manønsketåse påomtelomerlengdeiendotelceller,erenmarkørforreplikativalderog 22
Dynamic Programming Longest Common Subsequence. Class 27
Dynamic Programming Longest Common Subsequence Class 27 Protein a protein is a complex molecule composed of long single-strand chains of amino acid molecules there are 20 amino acids that make up proteins
Detaljer5 E Lesson: Solving Monohybrid Punnett Squares with Coding
5 E Lesson: Solving Monohybrid Punnett Squares with Coding Genetics Fill in the Brown colour Blank Options Hair texture A field of biology that studies heredity, or the passing of traits from parents to
DetaljerSlope-Intercept Formula
LESSON 7 Slope Intercept Formula LESSON 7 Slope-Intercept Formula Here are two new words that describe lines slope and intercept. The slope is given by m (a mountain has slope and starts with m), and intercept
DetaljerSERK1/2 Acts as a Partner of EMS1 to Control Anther Cell Fate Determination in Arabidopsis
SERK1/2 Acts as a Partner of EMS1 to Control Anther Cell Fate Determination in Arabidopsis Supplemental Data Supplemental Figure S1 Supplemental Figure S1. Identification of the ems1-2 weak allele. A,
DetaljerUnit Relational Algebra 1 1. Relational Algebra 1. Unit 3.3
Relational Algebra 1 Unit 3.3 Unit 3.3 - Relational Algebra 1 1 Relational Algebra Relational Algebra is : the formal description of how a relational database operates the mathematics which underpin SQL
DetaljerUNIVERSITETET I OSLO
UNIVERSITETET I OSLO Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet Eksamen i MAT2400 Analyse 1. Eksamensdag: Onsdag 15. juni 2011. Tid for eksamen: 09.00 13.00 Oppgavesettet er på 6 sider. Vedlegg: Tillatte
DetaljerTrigonometric Substitution
Trigonometric Substitution Alvin Lin Calculus II: August 06 - December 06 Trigonometric Substitution sin 4 (x) cos (x) dx When you have a product of sin and cos of different powers, you have three different
DetaljerDatabases 1. Extended Relational Algebra
Databases 1 Extended Relational Algebra Relational Algebra What is an Algebra? Mathematical system consisting of: Operands --- variables or values from which new values can be constructed. Operators ---
DetaljerSTILLAS - STANDARD FORSLAG FRA SEF TIL NY STILLAS - STANDARD
FORSLAG FRA SEF TIL NY STILLAS - STANDARD 1 Bakgrunnen for dette initiativet fra SEF, er ønsket om å gjøre arbeid i høyden tryggere / sikrere. Både for stillasmontører og brukere av stillaser. 2 Reviderte
DetaljerExercise 1: Phase Splitter DC Operation
Exercise 1: DC Operation When you have completed this exercise, you will be able to measure dc operating voltages and currents by using a typical transistor phase splitter circuit. You will verify your
DetaljerExamination paper for (BI 2015) (Molekylærbiologi, laboratoriekurs)
Department of (Biology) Examination paper for (BI 2015) (Molekylærbiologi, laboratoriekurs) Academic contact during examination: Thorsten Hamann Phone: 91825937 Examination date: 19.12.2016 Examination
DetaljerForecast Methodology September LightCounting Market Research Notes
Forecast Methodology September 2015 LightCounting Market Research Notes Vladimir Market Kozlov Forecast Methodology, September, September, 2015 2015 1 Summary In summary, the key assump=on of our forecast
DetaljerEmneevaluering GEOV272 V17
Emneevaluering GEOV272 V17 Studentenes evaluering av kurset Svarprosent: 36 % (5 av 14 studenter) Hvilket semester er du på? Hva er ditt kjønn? Er du...? Er du...? - Annet PhD Candidate Samsvaret mellom
DetaljerEiendomsverdi. The housing market Update September 2013
Eiendomsverdi The housing market Update September 2013 Executive summary September is usually a weak month but this was the weakest since 2008. Prices fell by 1.4 percent Volumes were slightly lower than
DetaljerUNIVERSITETET I OSLO
UNIVERSITETET I OSLO Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet Eksamen i: KJB 492 Bioinformatikk Eksamensdag: Fredag 14. desember 2001 Tid for eksamen: Kl.: 9.00 13.00 Oppgavesettet er på 7 sider. Vedlegg:
DetaljerGEOV219. Hvilket semester er du på? Hva er ditt kjønn? Er du...? Er du...? - Annet postbachelor phd
GEOV219 Hvilket semester er du på? Hva er ditt kjønn? Er du...? Er du...? - Annet postbachelor phd Mener du at de anbefalte forkunnskaper var nødvendig? Er det forkunnskaper du har savnet? Er det forkunnskaper
DetaljerTips for bruk av BVAS og VDI i oppfølging av pasienter med vaskulitt. Wenche Koldingsnes
Tips for bruk av BVAS og VDI i oppfølging av pasienter med vaskulitt Wenche Koldingsnes Skåring av sykdomsaktivitet og skade I oppfølging av pasienter med vaskulitt er vurdering og konklusjon vedr. sykdomsaktivitet
DetaljerPSi Apollo. Technical Presentation
PSi Apollo Spreader Control & Mapping System Technical Presentation Part 1 System Architecture PSi Apollo System Architecture PSi Customer label On/Off switch Integral SD card reader/writer MENU key Typical
DetaljerHONSEL process monitoring
6 DMSD has stood for process monitoring in fastening technology for more than 25 years. HONSEL re- rivet processing back in 990. DMSD 2G has been continuously improved and optimised since this time. All
DetaljerKROPPEN LEDER STRØM. Sett en finger på hvert av kontaktpunktene på modellen. Da får du et lydsignal.
KROPPEN LEDER STRØM Sett en finger på hvert av kontaktpunktene på modellen. Da får du et lydsignal. Hva forteller dette signalet? Gå flere sammen. Ta hverandre i hendene, og la de to ytterste personene
DetaljerOle Isak Eira Masters student Arctic agriculture and environmental management. University of Tromsø Sami University College
The behavior of the reindeer herd - the role of the males Ole Isak Eira Masters student Arctic agriculture and environmental management University of Tromsø Sami University College Masters student at Department
DetaljerDen som gjør godt, er av Gud (Multilingual Edition)
Den som gjør godt, er av Gud (Multilingual Edition) Arne Jordly Click here if your download doesn"t start automatically Den som gjør godt, er av Gud (Multilingual Edition) Arne Jordly Den som gjør godt,
DetaljerSERVICE BULLETINE 2008-4
S e r v i c e b u l l e t i n e M a t e r i e l l Materiellsjef F/NLF kommuniserer påminnelse omkring forhold som ansees som vesentlige for å orientere om viktige materiellforhold. Målgruppen for Servicbulletinen
DetaljerSitronelement. Materiell: Sitroner Galvaniserte spiker Blank kobbertråd. Press inn i sitronen en galvanisert spiker og en kobbertråd.
Materiell: Sitronelement Sitroner Galvaniserte spiker Blank kobbertråd Press inn i sitronen en galvanisert spiker og en kobbertråd. Nå har du laget et av elementene i et elektrisk batteri! Teori om elektriske
DetaljerAccuracy of Alternative Baseline Methods
Accuracy of Alternative Baseline Methods Dr. Steven Braithwait Christensen Associates Energy Consulting IEPEC - Paris June 2010 Outline Demand response & role of baseline loads Measures of baseline performance
DetaljerMedisinsk statistikk, KLH3004 Dmf, NTNU 2009. Styrke- og utvalgsberegning
Styrke- og utvalgsberegning Geir Jacobsen, ISM Sample size and Power calculations The essential question in any trial/analysis: How many patients/persons/observations do I need? Sample size (an example)
DetaljerNeural Network. Sensors Sorter
CSC 302 1.5 Neural Networks Simple Neural Nets for Pattern Recognition 1 Apple-Banana Sorter Neural Network Sensors Sorter Apples Bananas 2 Prototype Vectors Measurement vector p = [shape, texture, weight]
DetaljerDagens tema: Eksempel Klisjéer (mønstre) Tommelfingerregler
UNIVERSITETET I OSLO INF1300 Introduksjon til databaser Dagens tema: Eksempel Klisjéer (mønstre) Tommelfingerregler Institutt for informatikk Dumitru Roman 1 Eksempel (1) 1. The system shall give an overview
DetaljerGraphs similar to strongly regular graphs
Joint work with Martin Ma aj 5th June 2014 Degree/diameter problem Denition The degree/diameter problem is the problem of nding the largest possible graph with given diameter d and given maximum degree
DetaljerUNIVERSITETET I OSLO Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet BIOKJEMISK INSTITUTT
UNIVERSITETET I OSLO Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet BIOKJEMISK INSTITUTT Eksamen i: KJB492 - Bioinformatikk, 3 vekttall Eksamensdag: Onsdag 13.november 2000 Tid for eksamen: kl. 09.00-13.00
DetaljerEmnedesign for læring: Et systemperspektiv
1 Emnedesign for læring: Et systemperspektiv v. professor, dr. philos. Vidar Gynnild Om du ønsker, kan du sette inn navn, tittel på foredraget, o.l. her. 2 In its briefest form, the paradigm that has governed
DetaljerNeuroscience. Kristiansand
Neuroscience Kristiansand 16.01.2018 Neuroscience Frank E. Sørgaard Medisinsk rådgiver «Hvordan kan MS medikamentenes effekt og sikkerhet sammenlignes»? Neuroscience Når det ikke finne head to head studier
DetaljerGEF2200 Atmosfærefysikk 2017
GEF2200 Atmosfærefysikk 2017 Løsningsforslag til sett 3 Oppgaver hentet fra boka Wallace and Hobbs (2006) er merket WH06 WH06 3.18r Unsaturated air is lifted (adiabatically): The rst pair of quantities
DetaljerPassasjerer med psykiske lidelser Hvem kan fly? Grunnprinsipper ved behandling av flyfobi
Passasjerer med psykiske lidelser Hvem kan fly? Grunnprinsipper ved behandling av flyfobi Øivind Ekeberg 5.september 2008 Akuttmedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus Avdeling for atferdsfag, Universitetet
DetaljerSVM and Complementary Slackness
SVM and Complementary Slackness David Rosenberg New York University February 21, 2017 David Rosenberg (New York University) DS-GA 1003 February 21, 2017 1 / 20 SVM Review: Primal and Dual Formulations
DetaljerEKSAMENSOPPGAVE I BI2034 Samfunnsøkologi EXAMINATION IN: BI Community ecology
Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet Institutt for Biologi EKSAMENSOPPGAVE I BI2034 Samfunnsøkologi EXAMINATION IN: BI2034 - Community ecology - Faglig kontakt under eksamen/contact person/subject
DetaljerPhysical origin of the Gouy phase shift by Simin Feng, Herbert G. Winful Opt. Lett. 26, (2001)
by Simin Feng, Herbert G. Winful Opt. Lett. 26, 485-487 (2001) http://smos.sogang.ac.r April 18, 2014 Introduction What is the Gouy phase shift? For Gaussian beam or TEM 00 mode, ( w 0 r 2 E(r, z) = E
DetaljerUke 5. Magnus Li INF /
Uke 5 Magnus Li magl@ifi.uio.no INF3290 26/27.09.2017 Repetisjon av begreper Diskusjonsoppgaver I første innlevering ønsker vi et brukerperspektiv i et informasjonssystem - Hva kan inngå i et slikt informasjonssystem?
DetaljerPARABOLSPEIL. Still deg bak krysset
PARABOLSPEIL Stå foran krysset på gulvet og se inn i parabolen. Hvordan ser du ut? Still deg bak krysset på gulvet. Hva skjer? Hva skjer når du stiller deg på krysset? Still deg bak krysset Det krumme
DetaljerUNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT
1 UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT BOKMÅL Utsatt eksamen i: ECON2915 Vekst og næringsstruktur Eksamensdag: 07.12.2012 Tid for eksamen: kl. 09:00-12:00 Oppgavesettet er på 5 sider Tillatte hjelpemidler:
DetaljerIndependent Inspection
Independent Inspection Odd Ivar Johnsen Vidar Nystad Independent Inspection Mål: Felles forståelse og utøvelse av "Independent Inspection" i forbindelse med "Critical Maintenance Task". Independent Inspection
DetaljerGradient. Masahiro Yamamoto. last update on February 29, 2012 (1) (2) (3) (4) (5)
Gradient Masahiro Yamamoto last update on February 9, 0 definition of grad The gradient of the scalar function φr) is defined by gradφ = φr) = i φ x + j φ y + k φ ) φ= φ=0 ) ) 3) 4) 5) uphill contour downhill
DetaljerTFY4170 Fysikk 2 Justin Wells
TFY4170 Fysikk 2 Justin Wells Forelesning 5: Wave Physics Interference, Diffraction, Young s double slit, many slits. Mansfield & O Sullivan: 12.6, 12.7, 19.4,19.5 Waves! Wave phenomena! Wave equation
DetaljerForskerseminar Havet og kysten PROOFNY & OLF. Toril Røe Utvik Einar Lystad
Forskerseminar Havet og kysten PROOFNY & OLF Toril Røe Utvik Einar Lystad Rapportering av utslipp Rapporteringsfrist 1. mars Felles tall for Klif, OD og OLF Viser statistikk for: Produsert olje, kondensat
DetaljerPATIENCE TÅLMODIGHET. Is the ability to wait for something. Det trenger vi når vi må vente på noe
CARING OMSORG Is when we show that we care about others by our actions or our words Det er når vi viser at vi bryr oss om andre med det vi sier eller gjør PATIENCE TÅLMODIGHET Is the ability to wait for
DetaljerDean Zollman, Kansas State University Mojgan Matloob-Haghanikar, Winona State University Sytil Murphy, Shepherd University
Dean Zollman, Kansas State University Mojgan Matloob-Haghanikar, Winona State University Sytil Murphy, Shepherd University Investigating Impact of types of delivery of undergraduate science content courses
DetaljerThe internet of Health
The internet of Health! Biler, helse og fremtiden!! Velkon 2014, 22. October 2014 Nard Schreurs, IKT-Norge Få ut begrepet «pasient» av tanker om helse. Aldring 1980-2010 Menn 72 år til 79 år Kvinner 79
DetaljerGir vi de resterende 2 oppgavene til én prosess vil alle sitte å vente på de to potensielt tidskrevende prosessene.
Figure over viser 5 arbeidsoppgaver som hver tar 0 miutter å utføre av e arbeider. (E oppgave ka ku utføres av é arbeider.) Hver pil i figure betyr at oppgave som blir pekt på ikke ka starte før oppgave
DetaljerStationary Phase Monte Carlo Methods
Stationary Phase Monte Carlo Methods Daniel Doro Ferrante G. S. Guralnik, J. D. Doll and D. Sabo HET Physics Dept, Brown University, USA. danieldf@het.brown.edu www.het.brown.edu Introduction: Motivations
DetaljerDialogkveld 03. mars 2016. Mobbing i barnehagen
Dialogkveld 03. mars 2016 Mobbing i barnehagen Discussion evening March 3rd 2016 Bullying at kindergarten Mobbing i barnehagen Kan vi si at det eksisterer mobbing i barnehagen? Er barnehagebarn i stand
DetaljerMetodisk kvalitetsvurdering av systematisk oversikt. Rigmor C Berg Kurs H, mars 2019
Metodisk kvalitetsvurdering av systematisk oversikt Rigmor C Berg Kurs H, mars 2019 Oppsummering av forskning har lang tradisjon 12th century: knowledge syntheses in field of philosophy 17th century: statistical
DetaljerCylindrical roller bearings
Cylindrical roller bearings Cylindrical roller bearings 292 Definition and capabilities 292 Series 292 Variants 293 Tolerances and clearances 294 Design criteria 296 Installation/assembly criteria 297
DetaljerPIM ProsjektInformasjonsManual Tittel: REDUKSJON AV FLUORIDEKSPONERING I ALUMINIUMINDUSTRIEN INKLUDERT GRUNNLAG FOR KORTTIDSNORM FOR FLUORIDER
SLUTTRAPPORT Innhold 1. Innledning 1.1 Deltakere 1.2 Bakgrunn 1.3 Mål 1.4 Organisasjon 2. Oppsummering 3. Summary in English 4. Referanser/References 1. INNLEDNING 1.1 Deltakere Alcan á Ísland Alcoa Fjarðaál
DetaljerSAS FANS NYTT & NYTTIG FRA VERKTØYKASSA TIL SAS 4. MARS 2014, MIKKEL SØRHEIM
SAS FANS NYTT & NYTTIG FRA VERKTØYKASSA TIL SAS 4. MARS 2014, MIKKEL SØRHEIM 2 TEMA 1 MULTIPROSESSERING MED DATASTEGET Multiprosessering har lenge vært et tema i SAS Stadig ny funksjonalitet er med på
DetaljerGeneralization of age-structured models in theory and practice
Generalization of age-structured models in theory and practice Stein Ivar Steinshamn, stein.steinshamn@snf.no 25.10.11 www.snf.no Outline How age-structured models can be generalized. What this generalization
DetaljerHvor mye teoretisk kunnskap har du tilegnet deg på dette emnet? (1 = ingen, 5 = mye)
Emneevaluering GEOV325 Vår 2016 Kommentarer til GEOV325 VÅR 2016 (emneansvarlig) Forelesingsrommet inneholdt ikke gode nok muligheter for å kunne skrive på tavle og samtidig ha mulighet for bruk av power
DetaljerUNIVERSITY OF OSLO DEPARTMENT OF ECONOMICS
UNIVERSITY OF OSLO DEPARTMENT OF ECONOMICS Postponed exam: ECON420 Mathematics 2: Calculus and linear algebra Date of exam: Tuesday, June 8, 203 Time for exam: 09:00 a.m. 2:00 noon The problem set covers
DetaljerAndrew Gendreau, Olga Rosenbaum, Anthony Taylor, Kenneth Wong, Karl Dusen
Andrew Gendreau, Olga Rosenbaum, Anthony Taylor, Kenneth Wong, Karl Dusen The Process Goal Definition Data Collection Data Preprocessing EDA Choice of Variables Choice of Method(s) Performance Evaluation
DetaljerLydia Rice, Doctoral Student University of Arkansas Advisor: Jean-François Meullenet
Lydia Rice, Doctoral Student University of Arkansas Advisor: Jean-François Meullenet Objective 1: Utilize a mixture design model to optimizea blackberry, blueberry, and Concord juice blend Objective 2:
DetaljerPETROLEUMSPRISRÅDET. NORM PRICE FOR ALVHEIM AND NORNE CRUDE OIL PRODUCED ON THE NORWEGIAN CONTINENTAL SHELF 1st QUARTER 2016
1 PETROLEUMSPRISRÅDET Deres ref Vår ref Dato OED 16/716 22.06.2016 To the Licensees (Unofficial translation) NORM PRICE FOR ALVHEIM AND NORNE CRUDE OIL PRODUCED ON THE NORWEGIAN CONTINENTAL SHELF 1st QUARTER
DetaljerNewtons fargeskive. Regnbuens farger blir til hvitt. Sett skiva i rask rotasjon ved hjelp av sveiva.
Newtons fargeskive Regnbuens farger blir til hvitt. Sett skiva i rask rotasjon ved hjelp av sveiva. Se hva som skjer med fargene. Hvitt lys består av en blanding av alle farger. Når fargeskiva roterer
DetaljerSolutions #12 ( M. y 3 + cos(x) ) dx + ( sin(y) + z 2) dy + xdz = 3π 4. The surface M is parametrized by σ : [0, 1] [0, 2π] R 3 with.
Solutions #1 1. a Show that the path γ : [, π] R 3 defined by γt : cost ı sint j sint k lies on the surface z xy. b valuate y 3 cosx dx siny z dy xdz where is the closed curve parametrized by γ. Solution.
DetaljerInformation search for the research protocol in IIC/IID
Information search for the research protocol in IIC/IID 1 Medical Library, 2013 Library services for students working with the research protocol and thesis (hovedoppgaven) Open library courses: http://www.ntnu.no/ub/fagside/medisin/medbiblkurs
DetaljerT h e J o u r n a l o f E x p e r i m e n t a l M e d i c i n e
T h e J o u r n a l o f E x p e r i m e n t a l M e d i c i n e SUPPLEMENTAL MATERIAL Nishikawa et al., http://www.jem.org/cgi/content/full/jem.20092144/dc1 JEM S1 Figure S1. Flow cytometric analysis of
DetaljerGYRO MED SYKKELHJUL. Forsøk å tippe og vri på hjulet. Hva kjenner du? Hvorfor oppfører hjulet seg slik, og hva er egentlig en gyro?
GYRO MED SYKKELHJUL Hold i håndtaket på hjulet. Sett fart på hjulet og hold det opp. Det er lettest om du sjølv holder i håndtakene og får en venn til å snurre hjulet rundt. Forsøk å tippe og vri på hjulet.
DetaljerIndependent audit av kvalitetssystemet, teknisk seminar 25-26 november 2014
Independent audit av kvalitetssystemet, teknisk seminar 25-26 november 2014 Valter Kristiansen Flyteknisk Inspektør, Teknisk vedlikehold Luftfartstilsynet T: +47 75 58 50 00 F: +47 75 58 50 05 postmottak@caa.no
DetaljerOver personer vil få en kreftdiagnose i Norge i 2015.
Over 30 000 personer vil få en kreftdiagnose i Norge i 2015. Hvordan har utviklingen vært? Hvordan blir den fremover? Hva kan vi bidra med? Steinar Tretli, PhD, Professor Kreftregisteret/ NTNU- ISM Litt
DetaljerBaltic Sea Region CCS Forum. Nordic energy cooperation perspectives
Norsk mal: Startside Baltic Sea Region CCS Forum. Nordic energy cooperation perspectives Johan Vetlesen. Senior Energy Committe of the Nordic Council of Ministers 22-23. april 2015 Nordic Council of Ministers.
DetaljerRingvorlesung Biophysik 2016
Ringvorlesung Biophysik 2016 Born-Oppenheimer Approximation & Beyond Irene Burghardt (burghardt@chemie.uni-frankfurt.de) http://www.theochem.uni-frankfurt.de/teaching/ 1 Starting point: the molecular Hamiltonian
DetaljerExamples and experience from restorations along Tana river on the norwegian side. Knut Aune Hoseth Head of northern region
Examples and experience from restorations along Tana river on the norwegian side Knut Aune Hoseth Head of northern region Mapping of migration barriers 1998-2000 Interreg project Better understanding of
Detaljer0:7 0:2 0:1 0:3 0:5 0:2 0:1 0:4 0:5 P = 0:56 0:28 0:16 0:38 0:39 0:23
UTKAST ENGLISH VERSION EKSAMEN I: MOT100A STOKASTISKE PROSESSER VARIGHET: 4 TIMER DATO: 16. februar 2006 TILLATTE HJELPEMIDLER: Kalkulator; Tabeller og formler i statistikk (Tapir forlag): Rottman: Matematisk
DetaljerGol Statlige Mottak. Modul 7. Ekteskapsloven
Gol Statlige Mottak Modul 7 Ekteskapsloven Paragraphs in Norwegian marriage law 1.Kjønn To personer av motsatt eller samme kjønn kan inngå ekteskap. Two persons of opposite or same sex can marry 1 a. Ekteskapsalder.
DetaljerHPV og molekylærbiologi Molekylære mekanismer bak HPV-indusert kreftutvikling
HPV og molekylærbiologi Molekylære mekanismer bak HPV-indusert kreftutvikling Irene Kraus Christiansen Nasjonalt referanselaboratorium for HPV Molekylære mekanismer ved kreftutvikling Forståelse av samspillet
DetaljerMiljøpåvirkning og legemiddelgodkjenning Hva sier regelverket? Steinar Madsen Statens legemiddelverk
Miljøpåvirkning og legemiddelgodkjenning Hva sier regelverket? Steinar Madsen Statens legemiddelverk Klasser av medisiner Substitusjon og tilskudd Vitaminer, mineraler, hormoner Medisiner som påvirker
Detaljer1 Øvelse Dynamic Mercy 1 Exercise Dynamic Mercy
AIP NORGE / NORWAY ENR 5.3-1 ENR 5.3 Andre aktiviteter forbundet med fare ENR 5.3 Other activities of a dangerous nature 1 Øvelse Dynamic Mercy 1 Exercise Dynamic Mercy En periodisk redningsøvelse (SAR)
DetaljerHvordan føre reiseregninger i Unit4 Business World Forfatter:
Hvordan føre reiseregninger i Unit4 Business World Forfatter: dag.syversen@unit4.com Denne e-guiden beskriver hvordan du registrerer en reiseregning med ulike typer utlegg. 1. Introduksjon 2. Åpne vinduet
DetaljerCylindrical roller bearings
Cylindrical roller bearings Cylindrical roller bearings 292 Definition and capabilities 292 Series 292 Variants 293 Tolerances and clearances 294 Design criteria 296 Installation/assembly criteria 297
DetaljerVekeplan 4. Trinn. Måndag Tysdag Onsdag Torsdag Fredag AB CD AB CD AB CD AB CD AB CD. Norsk Matte Symjing Ute Norsk Matte M&H Norsk
Vekeplan 4. Trinn Veke 39 40 Namn: Måndag Tysdag Onsdag Torsdag Fredag AB CD AB CD AB CD AB CD AB CD Norsk Engelsk M& Mitt val Engelsk Matte Norsk Matte felles Engelsk M& Mitt val Engelsk Norsk M& Matte
DetaljerEksamensoppgave i GEOG1004 Geografi i praksis Tall, kart og bilder
Geografisk institutt Eksamensoppgave i GEOG1004 Geografi i praksis Tall, kart og bilder Faglig kontakt under eksamen: Wenche Larsen Tlf.: 467 90 607 Eksamensdato: 23.05.2014 Eksamenstid: 3 Studiepoeng:
DetaljerPerpetuum (im)mobile
Perpetuum (im)mobile Sett hjulet i bevegelse og se hva som skjer! Hva tror du er hensikten med armene som slår ut når hjulet snurrer mot høyre? Hva tror du ordet Perpetuum mobile betyr? Modell 170, Rev.
DetaljerTEKSTER PH.D.-KANDIDATER FREMDRIFTSRAPPORTERING
TEKSTER PH.D.-KANDIDATER FREMDRIFTSRAPPORTERING DISTRIBUSJONS-E-POST TIL ALLE KANDIDATER: (Fornavn, etternavn) Den årlige fremdriftsrapporteringen er et viktig tiltak som gjør instituttene og fakultetene
DetaljerMA2501 Numerical methods
MA250 Numerical methods Solutions to problem set Problem a) The function f (x) = x 3 3x + satisfies the following relations f (0) = > 0, f () = < 0 and there must consequently be at least one zero for
DetaljerC13 Kokstad. Svar på spørsmål til kvalifikasjonsfasen. Answers to question in the pre-qualification phase For English: See page 4 and forward
C13 Kokstad Svar på spørsmål til kvalifikasjonsfasen Answers to question in the pre-qualification phase For English: See page 4 and forward Norsk Innhold 1. Innledning... 2 2. Spørsmål mottatt per 28.11.12...
DetaljerSmart High-Side Power Switch BTS730
PG-DSO20 RoHS compliant (green product) AEC qualified 1 Ω Ω µ Data Sheet 1 V1.0, 2007-12-17 Data Sheet 2 V1.0, 2007-12-17 Ω µ µ Data Sheet 3 V1.0, 2007-12-17 µ µ Data Sheet 4 V1.0, 2007-12-17 Data Sheet
DetaljerMoving Objects. We need to move our objects in 3D space.
Transformations Moving Objects We need to move our objects in 3D space. Moving Objects We need to move our objects in 3D space. An object/model (box, car, building, character,... ) is defined in one position
DetaljerEKSAMENSOPPGAVE I BI3013 EKSPERIMENTELL CELLEBIOLOGI
Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet Institutt for biologi EKSAMENSOPPGAVE I BI3013 EKSPERIMENTELL CELLEBIOLOGI Faglig kontakt under eksamen: Tor-Henning Iversen (stedfortreder for Jens Rohloff)
DetaljerUNIVERSITETET I OSLO
UNIVERSITETET I OSLO Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet Eksamen i INF 3230 Formell modellering og analyse av kommuniserende systemer Eksamensdag: 4. juni 2010 Tid for eksamen: 9.00 12.00 Oppgavesettet
DetaljerUNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT
UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT Utsatt eksamen i: ECON1410 - Internasjonal økonomi Exam: ECON1410 - International economics Eksamensdag: 18.06.2013 Date of exam: 18.06.2013 Tid for eksamen: kl.
DetaljerSTØTTEMATERIALE TIL FORELESNINGENE OM SKATT
STØTTEMATERIALE TIL FORELESNINGENE OM SKATT ECON3610, H2017 Kristoffer Midttømme Eksempler på skattevridninger: Den britiske vindusskatten Fordeling av antall vinduer (1) Oates, Wallace E., and Robert
DetaljerUniversitetet i Bergen Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet Eksamen i emnet Mat131 - Differensiallikningar I Onsdag 25. mai 2016, kl.
1 MAT131 Bokmål Universitetet i Bergen Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet Eksamen i emnet Mat131 - Differensiallikningar I Onsdag 25. mai 2016, kl. 09-14 Oppgavesettet er 4 oppgaver fordelt på
DetaljerUNIVERSITY OF OSLO. Make sure that your copy of this examination paperis complete before answering.
UNIVERSITY OF OSLO Faculty of Mathematics and Natural Sciences Exam in BIO4200 Molecular Evolution Day of exam: Wednesday December 17th Exam hours: 14.30 17.30 This examination paper consists of 2 pages.
DetaljerInngang til lungekreft utredning. Emnekurs radiologi Rogaland 2018 Michael Schubert
Inngang til lungekreft utredning Emnekurs radiologi Rogaland 2018 Michael Schubert «Målgrupper for retningslinjene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi og allmennleger.
DetaljerHvordan ser pasientene oss?
Hvordan ser pasientene oss? Safio Bilqeyr Jimale og Arild Aambø Migrasjonshelse PMU 2018 Hva gruer du mest for når du skal til legen? Konsultasjonstiden strekker ikke til Legene ser bare det som er interessant
DetaljerNORM PRICE FOR CRUDE OIL PRODUCED ON THE NORWEGIAN CONTINENTAL SHELF 1 st QUARTER 2015
1 PETROLEUM PRICE BO ARD Our reference Date OED 15/712 15/06/2015 To the Licensees on the Norwegian Continental Shelf (Unofficial translation) NORM PRICE FOR CRUDE OIL PRODUCED ON THE NORWEGIAN CONTINENTAL
DetaljerUNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT
UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT Eksamen i: ECON1910 Poverty and distribution in developing countries Exam: ECON1910 Poverty and distribution in developing countries Eksamensdag: 1. juni 2011 Sensur
Detaljer// Translation // KLART SVAR «Free-Range Employees»
// Translation // KLART SVAR «Free-Range Employees» Klart Svar is a nationwide multiple telecom store, known as a supplier of mobile phones and wireless office solutions. The challenge was to make use
DetaljerUønsket opptak av store molekyler i lever et problem som kan overkommes?
Uønsket opptak av store molekyler i lever et problem som kan overkommes? Bård Smedsrød Founder and CSO Blood clearance function of the liver: Fate of i.v. administered macromolecule ( 125 I-FSA) Blood
DetaljerUNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT
UNIVERSITETET I OSLO ØKONOMISK INSTITUTT Eksamen i: ECON2915 Vekst og næringsstruktur Exam: ECON2915 - Growth and business structure Eksamensdag: Fredag 2. desember 2005 Sensur kunngjøres: 20. desember
DetaljerGeWare: A data warehouse for gene expression analysis
GeWare: A data warehouse for gene expression analysis T. Kirsten, H.-H. Do, E. Rahm WG 1, IZBI, University of Leipzig www.izbi.de, dbs.uni-leipzig.de Outline Motivation GeWare Architecture Annotation Integration
DetaljerNO X -chemistry modeling for coal/biomass CFD
NO X -chemistry modeling for coal/biomass CFD Jesper Møller Pedersen 1, Larry Baxter 2, Søren Knudsen Kær 3, Peter Glarborg 4, Søren Lovmand Hvid 1 1 DONG Energy, Denmark 2 BYU, USA 3 AAU, Denmark 4 DTU,
Detaljer