(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "(12) Oversettelse av europeisk patentskrift"

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 21/6 (06.01) A61K 31/4704 (06.01) A61P 1/00 (06.01) A61P 11/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, 7813 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Innehaver Vertex Pharmaceuticals Incorporated, 1 Waverly Street, Cambridge, MA 02139, USA (72) Oppfinner ZHANG, Beili, 40 Shorepointe Way, San Diego, CA 921, USA KRAWIEC, Mariusz, 46 Littlefield Lane, Marlborough, MA 0172, USA BOTFIELD, Martyn, 47 Walden Terrace, Concord, MA 01742, USA GROOTENHUIS, Peter, D. J., 4801 Riding Ridge Road, San Diego, CA 921, USA VAN GOOR, Fredrick, 832 Ormond Court, Sandiego, CA 929, USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Faste former av n-(4-(7-azabisyklo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormetyl)fenyl)-4-okso-- (trifluormetyl)-1,4-dihydrokinolin-3-karboksamid (6) Anførte publikasjoner WO-A-06/ WO-A-07/079139

2 1 OPPFINNELSENS TEKNISKE OMRÅDE Faste former av n-(4-(7-azabisyklo[2.2.1]heptan-7-yl)-2- (trifluormetyl)fenyl)-4-okso--(trifluormetyl)-1,4-dihydrokinolin-3- karboksamid Den foreliggende oppfinnelsen vedrører faste former, f.eks. krystallinske former av N-(4-(7-azabisyklo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormetyl)fenyl)-4-okso-- (trifluormetyl)-1,4-dihydrokinolin-3-karboksamid, som er en modulator av transmembran konduktansregulator for cystisk fibrose (CFTR). Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger, herunder de krystallinske formene av N-(4-(7-azabisyklo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormetyl)fenyl)-4- okso--(difluormetyl)-1,4-dihydrokinolin-3-karboksamid og fremgangsmåter dermed. 1 BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN 2 ATP-kassettransportører er en familie av membrantransportørproteiner som regulerer transporten av mange forskjellige farmakologiske midler, potensielt toksisk legemidler, xenobiotika og anioner. De er homologe membranproteiner som binder og anvender cellulært adenosintrifosfat (ATP) til sine spesifikke aktiviteter. Noen av disse transportørene ble oppdaget som multilegemiddelresistente proteiner (som MDR1-P-glykoproteinet eller det multilegemiddelresistente proteinet MRP1) som forsvarer ondartede kreftceller mot kjemoterapeutiske midler. Foreløpig er 48 slike transportører identifisert og gruppert i 7 familier basert på deres sekvensidentitet og funksjon. 3 Et medlem av ATP-kassettransportørerfamilien som ofte assosieres med sykdom, er den camp/atp-medierte anionekanalen CFTR. CFTR uttrykkes i forskjellige celletyper, herunder absorptive og sekretoriske epitelceller, hvor det regulerer anionefluks over membranen og aktiviteten til andre ionekanaler og proteiner. I epitelceller er normal CFTR-funksjon avgjørende for opprettholdelse av elektrolyttransport gjennom hele kroppen, herunder lunge- og fordøyelsesvev. CFTR er sammensatt av ca aminosyrer som koder for et protein fremstilt av en tandemrepetisjon av transmembrane domener, hvor hver inneholder seks

3 2 transmembrane helikser og et nukleotidbindingsdomene. De to transmembrane domenene er bundet av et stort, polart, regulerende (R)-domene med flere fosforyleringssteder som regulerer kanalaktivitet og cellulær trafikk. 1 2 Genet som koder for CFTR, er identifisert og sekvensert (se Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347: , Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:38 362), Riordan, J. R. et al. (1989) Science 24:6 73). En defekt i dette genet forårsaker mutasjoner i CFTR og resulterer i cystisk fibrose ("CF'), som er den vanligste dødelige genetiske sykdommen hos mennesker. Cystisk fibrose rammer ca. ett av 0 spedbarn i USA. Innenfor den generelle amerikanske populasjonen er opp til millioner mennesker bærere av en enkelt kopi av det defekte genet uten merkbare sykdomstegn. Til sammenligning lider individer med to kopier av det CF-assosierte genet av de svekkende og dødelige effektene av CF, herunder kronisk lungesykdom. Hos pasienter med cystisk fibrose fører mutasjoner i CFTR som uttrykkes endogent i lungeepitler, til redusert apikal anionesekresjon, hvilket forårsaker en ubalanse i ione- og fluidtransport. Den resulterende reduksjonen i anionetransport bidrar til økt slimakkumulering i lungen og de ledsagende mikrobielle infeksjonene som til slutt medfører døden hos CF-pasienter. I tillegg til lungesykdom lider CF-pasienter typisk av gastrointestinale problemer og pankreatisk insuffisiens som uten behandling medfører døden. Flertallet av menn med cystisk fibrose er i tillegg sterile, og fertiliteten er redusert blant kvinner med cystisk fibrose. I motsetning til de alvorlige effektene av to kopier av det CF-assosierte genet viser individer med en enkelt kopi av det CF-assosierte genet økt resistens mot kolera og dehydrering forårsaket av diaré, hvilket kanskje forklarer den relativt høye frekvensen av CF-genet innenfor populasjonen. 3 Sekvensanalyse av CFTR-genet av CF-kromosomer har avdekket forskjellige sykdommer som forårsaker mutasjoner (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346: , Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870 og Kerem, B-S. et al. (1989) Science 24:73 80, Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: ). Foreløpig er det identifisert mer enn 00 sykdommer som forårsaker mutasjoner i CF-genet (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Den mest prevalente mutasjonen er en delesjon av fenylalanin ved posisjon 08 i CFTR-aminosyresekvensen, hvilken ofte omtales som ΔF08-CFTR. Denne

4 3 mutasjonen oppstår i ca. 70 prosent av tilfellene med cystisk fibrose og er assosiert med en alvorlig sykdom. 1 Delesjonen av rest 08 i ΔF08-CFTR forhindrer det nascerende proteinet i å folde riktig. Dette resulterer i mutantproteinets manglende evne til å forlate ER og trafikk til plasmamembranen. Antallet kanaler i membranen er følgelig langt mindre enn observert i celler som uttrykker villtype-cftr. I tillegg til svekket trafikk resulterer mutasjonen i defekt kanalgating. Sammen fører det reduserte antallet kanaler i membranen og den defekte gatingen til redusert anionetransport over epitlene, hvilket fører til defekt ione- og fluidtransport. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: ). Studier har imidlertid vist at de reduserte antallene ΔF08- CFTR i membranen er funksjonelle, men færre enn villtype CFTR. (Dolmans et al. (1991), Nature Lond. 34: 26-28, Denning et al., ovenfor, Pasyk and Foskett (199), J. Cell. Biochem. 270: ). I tillegg til ΔF08-CFTR R117H-CFTR og G1D-CFTR kan andre sykdommer som forårsaker mutasjoner i CFTR som resulterer i defekt trafikk, syntese og/eller kanalgating, opp- eller nedreguleres til å endre anionesekresjon og modifisere sykdomsprogresjon og/eller alvorlighetsgrad. 2 Selv om CFTR transporterer forskjellige molekyler i tillegg til anioner, er det klart at denne rollen (transporten av anioner, klorid og bikarbonat) representerer et element i en viktig mekanisme for transport av ioner og vann over epitelet. De andre elementene inkluderer den epiteliale Na + -kanalen, ENaC, Na + /2Cl - /K + - kotransportør, Na + -K + -ATPase-pumpe og basolateralmembranens K + -kanaler, som er ansvarlige for opptaket av klorid i cellen. 3 Disse elementene samarbeider om å oppnå retningsavhengig transport over epitelet via deres selektive ekspresjon og lokalisering innenfor cellen. Kloridabsorpsjon finner sted ved hjelp av den samordnede aktiviteten til ENaC og CFTR på apikalmembranen og Na + -K + -ATPase-pumpen og Cl-kanalene uttrykt på cellens basolaterale overflate. Sekundær aktiv transport av klorid fra den luminale siden fører til akkumulering av intracellulært klorid, som deretter passivt kan forlate cellen via Cl - -ionekanalene, hvilket resulterer i en vektoriell transport. Arrangement av Na + /2Cl - K + -kotransportør, Na + -K + -ATPase-pumpe og basolateralmembranens K + -kanaler på den basolaterale overflaten og CFTR på den luminale siden samordner sekresjonen av klorid via CFRR på den luminale siden. Siden vann sannsynligvis aldri aktivt transporteres selv, avhenger dets

5 4 strømning over epitler av små transepiteliale osmotiske gradienter generert av bulkstrømningen av natrium og klorid. Defekt bikarbonattransport på grunn av mutasjoner i CFTR antas å forårsake defekter i visse sekretoriske funksjoner. Se for eksempel "Cystic Fibrosis: impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis," Paul M. Quinton, Lancet 08, 372: Mutasjoner i CFTR som assosieres med moderat CFTR-dysfunksjon, er også synlig hos pasienter med tilstander som deler visse sykdomsmanifestasjoner med CF, men ikke oppfyller de diagnostiske kriteriene for CF. Disse inkluderer medfødt bilateralt fravær av vas deferens, idiopatisk kronisk pankreatitt, kronisk bronkitt og kronisk rhinosinusitt. Andre sykdommer hvor mutant-cftr antas å være en risikofaktor sammen med modifikatorgener eller miljøfaktorer, inkluderer primær skleroserende kolangitt, allergisk bronkopulmonal aspergillose og astma. Sigarettrøyk, hypoksi og miljøfaktorer som induserer hypoksisk signalering, er også påvist å svekke CFTR-funksjonen og kan bidra til visse former for lungesykdom, slik som kronisk bronkitt. Sykdommer som kan skyldes defekt CFTR-funksjon, men som ikke oppfyller de diagnostiske kriteriene for CF, karakteriseres som CFTR-relaterte sykdommer. 2 3 I tillegg til cystisk fibrose kan modulering av CFTR-aktivitet være fordelaktig for andre sykdommer som ikke direkte er forårsaket av mutasjoner i CFTR, slik som sekretoriske sykdommer og andre proteinfoldingssykdommer mediert av CFTR. CFTR regulerer klorid- og bikarbonatfluksen over mange cellers epitler for å regulere fluidbevegelse, proteinoppløsning, slimviskositet og enzymaktivitet. Defekter i CFTR kan forårsake blokkering av luftveiene eller kanalene i mange organer, herunder leveren og bukspyttkjertelen. Potensiatorer er forbindelser som forbedrer gatingaktiviteten til CFTR i cellemembranen. En hvilken som helst sykdom som involverer fortykning av slimhinnen, svekket fluidregulering, svekket slimclearance eller blokkerte kanaler som fører til inflammasjon og vevsdestruksjon, kan være en kandidat for forsterkere. Disse inkluderer blant annet kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), astma, røykindusert KOLS, kronisk bronkitt, rhinosinusitt, forstoppelse,

6 1 2 3 keratoconjunctivitis sicca og Sjögrens syndrom, gastro-øsofageal reflukssykdom, gallestein, rektal prolaps og inflammatorisk tarmsykdom. KOLS er karakterisert ved en luftveisbegrensning som er progressiv og ikke fullt ut reversibel. Luftveisbegrensningen skyldes hypersekresjon av slim, emfysem og bronkiolitt. Aktivatorer av mutant- eller villtype-cftr tilbyr en potensiell behandling av hypersekresjon av slim og svekket slimclearance som er alminnelig ved KOLS. Økning i anionesekresjon over CFTR kan spesielt lette fluidtransport til luftveisoverflatevæsken for å fukte slimhinnen og optimalisere perisiliær fluidviskositet. Dette vil føre til forbedret slimclearance og en reduksjon i symptomene assosiert med KOLS. Ved å forhindre stadig infeksjon og inflammasjon på grunn av forbedret luftveisclearance kan CFTR-modulatorer i tillegg forebygge eller bremse den parenkyme destruksjonen av luftveiene som karakteriserer emfysem, og redusere eller reversere økningen i slimsektretorisk celleantall og -størrelse som ligger bak hypersekresjon av slim ved luftveissykdommer. Keratoconjunctivitis sicca karakteriseres ved en reduksjon i vandig tåreproduksjon og abnormal tårefilmlipid-, protein- og mucinprofiler. Det er mange årsaker til keratoconjunctivitis sicca, hvorav noen inkluderer alder, øyelaserkirurgi, artritt, legemidler, kjemiske/termiske forbrenninger og allergier, og sykdommer slik som cystisk fibrose og Sjögrens syndrom. Økning i anionesekresjon via CFRR vil forbedre fluidtransport fra de korneale endotelcellene og sekretoriske kjertlene som omgir øyet for å øke korneal hydrering. Dette vil bidra til å forbedre symptomene assosiert med keratoconjunctivitis sicca. Sjögrens syndrom er en autoimmun sykdom hvor immunsystemet angriper fuktighetsproduserende kjertler i hele kroppen, herunder øyne, munn, hud, lungevev, lever, vagina og tarm. Symptomene inkluderer tørre øyne, tørr munn og tørr vagina samt lungesykdom. Sykdommen assosieres også med revmatoid artritt, systemisk lupus, systemisk sklerose og polymypositt/dermatomyositt. Defekt proteintrafikk antas å forårsake sykdommen, og det finnes bare begrensede behandlingsalternativer. Modulatorer av CFTR-aktivitet kan hydrere de forskjellige organene som rammes av sykdommen, og kan bidra til å forbedre de assosierte symptomene. Personer med cystisk fibrose har tilbakevendende episoder med intestinal obstruksjon og høyere insidens av rektal prolaps, gallestein, gastro-øsofageal reflukssykdom, GI-ondartetheter og inflammatorisk tarmsykdom, hvilket indikerer at CFTRfunksjon kan spille en viktig rolle for å forebygge slike sykdommer.

7 Som drøftet ovenfor antas det at delesjonen av rest 08 i ΔF08-CFTR forhindrer at det nascerende proteinet folder riktig, og resulterer i dette mutantproteinets manglende evne til å forlate ER og trafikk til plasmamembranen. I tilstrekkelige mengder av det modne proteinet er følgelig til stede ved plasmamembranen, og kloridtransport innenfor epitelvev reduseres vesentlig. Dette cellulære fenomenet med ER-maskineriets defekte ER-prosessering av CFTR er faktisk påvist å være den bakenforliggende årsaken ikke bare til CF-sykdom, men til et bredt felt av andre isolerte og arvelige sykdommer. De to måtene ER-maskineriet kan svikte på, er enten ved tap av binding til ER-eksport av proteinene, hvilket fører til nedbryting, eller ved ER-akkumulering av disse defekte/misfoldede proteinene [Aridor M, et al., Nature Med., (7), s (1999), Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, s. 1 7 (03), Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly,132, s (02), Morello, JP et al., TIPS, 21, s (00), Bross P., et al., Human Mut., 14, s (1999)]. Sykdommene assosiert med den første klassen av ER-funksjonsfeil er cystisk fibrose (på grunn av misfoldet ΔF08-CFTR som drøftet ovenfor), arvelig emfysem (på grunn av alantitrypsin, ikke-piz-varianter), arvelig hemokromatose, koagulering-fibrinolysemangler slik som protein C-mangel, arvelig angioødem type 1, lipidprosesseringsmangler slik som familiær hyperkolesterolemi, kylomikronemi type 1, abetalipoproteinemi, lysosomale lagringssykdommer slik som I-cellesykdom/pseudo-Hurler, mukopolysakkaridoser (på grunn av lysosomale prosesseringsenzymer), Sandhof/Tay-Sachs (på grunn av β-heksosaminidase), Crigler-Najiar type II (på grunn av UDP-glukuronyl-sialyc-transferase), polyendokrinopati/hyperinsulemi, diabetes mellitus (på grunn av insulinreseptor), Laron-dvergvekst (på grunn av veksthormonreseptor), myleoperoksidasemangel, primær hypoparatyroidisme (på grunn av preproparatyroidhormon), melanom (på grunn av tyrosinase). Sykdommene assosiert med sistnevnte klasse av ER-svikt er glykanose CDG type 1, arvelig emfysem (på grunn av al-antitrypsin (PiZ-variant), medfødt hypertyroidisme, osteogenesis imperfecta (på grunn av prokollagen type I, II, IV), arvelig hypofibrinogenemi (på grunn av fibrinogen), ACT-mangel (på grunn av α1- antikymotrypsin), diabetes insipidus (DI), nevrofyseal DI (på grunn av vasopvessinhormon/v2-reseptor), neprogen DI (på grunn av aquaporin II). Charcot-Marie-Tooths syndrom (på grunn av perifert myelinprotein 22), Perlizaeus-Merzbachers sykdom, nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom (på grunn av βapp og presenilins), Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær lammelse, Picks sykdom,

8 7 flere nevrologiske polyglutaminlidelser slik som Huntingtons, spinocerebullar ataksi type I, spinal og bulbær muskelastrofi, dentatorubal pallidoluysian og myoton dystrofi og spongiforme encefalopatier slik som arvelig Creutzfeldt- Jakobs sykdom (på grunn av mangel på prionproteinprosessering), Fabrys sykdom (på grunn av lysosomal α-galaktosidase A), Straussler-Scheinkers syndrom (på grunn av mangel på Prp-prosessering), infertilitetspankreatitt, pankreatisk insuffisiens, osteoporose, osteopeni, Gorhams syndrom, kloridkanalopatier, myotonia congenita (Thomson og Becker-former), Bartters syndrom type III, Dents sykdom, hyperekpleksi, epilepsi, hyperekpleksi, lysosomal lagringssykdom, Angelmans syndrom, primær ciliær dyskinesi (PCD), PCD med situs inversus (også kjent som Kartageners syndrom), PCD uten situs inversus og cilær aplasi og leversykdom. 1 Andre sykdommer som impliseres ved en mutasjon i CFTR, inkluderer sterilitet hos menn forårsaket av medfødt bilateralt fravær av vas deferens (CBAVD), mild lungesykdom, idiopatisk pankreatitt og allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA). Se "CFIR-opathies: disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations," Peader G. Noone and Michael R. Knowles, Respir. Res. 01, 2: (hvortil det henvises, og som herved opptas heri). 2 I tillegg til oppregulering av CFTR-aktivitet kan CFTR-modulatorers reduksjon av anionesekresjon være fordelaktig for behandling av sekretorisk diaré, hvor epitelial vanntransport øke dramatisk som resultat av sekretagogaktivert kloridtransport. Mekanismen involverer økning av camp og stimulering av CFTR. Selv om det er en rekke årsaker til diaré, er de største konsekvensene av diarésykdommer som skyldes for stor kloridtransport, felles for alle og inkluderer dehydrering, acidose, svekket vekst og dødsfall. Akutt og kronisk diaré representerer et stort medisinsk problem i mange områder av verden. Diaré er både en vesentlig faktor ved feilernæring og hovedårsaken til dødsfall ( dødsfall/år) hos barn under fem år. 3 Sekretorisk diaré er også en farlig tilstand hos pasienter med ervervet immundefektsyndrom (AIDS) og kronisk inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Seksten millioner reisende til utviklingsland fra industrialiserte nasjoner hvert år

9 8 får diaré, idet alvorlighetsgraden og antallet tilfeller av diaré varierte avhengig av landet og området man reiste til. Det er følgelig et behov for potente og selektive CFTR-potensiatorer av villtypeog mutantformer av human CFTR. Disse mutant-cftr-formene inkluderer blant annet ΔF08del, G1D, R117H, 2789+G->A. Det er også et behov for modulatorer av CFTR-aktivitet, og sammensetninger derav, som kan anvendes til å modulere CFTR-aktiviteten i cellemembranen hos et pattedyr. Det er et behov for fremgangsmåter for behandling av sykdommer forårsaket av mutasjon i CFTR ved hjelp av slike modulatorer av CFTR-aktivitet. 1 Det er et behov for fremgangsmåter for modulering av CFTR-aktivitet i en cellemembran ex vivo hos et pattedyr. Det er i tillegg et behov for stabile faste former av forbindelsen som enkelt kan anvendes i farmasøytiske sammensetninger egnet til anvendelse som behandlingsmidler. KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN 2 Den foreliggende oppfinnelsen vedrører faste former av N-(4-(7- azabisyklo(2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormetyl)fenyl)-4-okso--(trifluormetyl)- 1,4-dihydrokinolin-3-karboksamid (nedenfor "forbindelse 1") som har strukturen nedenfor:

10 9 1 2 Forbindelse 1 og farmasøytisk akseptable sammensetninger derav er nyttige for behandling eller begrensning av alvorlighetsgraden av forskjellige sykdommer, lidelser eller tilstander, herunder blant annet cystisk fibrose, pankreatitt, sinusitt, arvelig emfysem, arvelig hemokromatose, koagulering-fibrinolyse-mangler slik som protein C-mangel, arvelig angioødem type 1, lipidprosesseringsmangler slik som familiær hyperkolesterolemi, kylomikronemi type 1, abetalipoproteinemi, lysosomale lagringssykdommer slik som I-cellesykdom/pseudo-Hurler, mukopolysakkaridoser, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar type II, polyendokrinopati/hyperinsulemi, diabetes mellitus, Laron-dvergvekst, myleoperoksidasemangel, primær hypoparatyroidisme, melanom, glykanose CDG type 1, arvelig emfysem, medfødt hypertyroidisme, osteogenesis imperfecta, arvelig hypofibrinogenemi, ACT-mangel, diabetes insipidus (DI), nevrofyseal DI, nefrogen DI, Charcot-Marie-Tooths syndrom, Perlizaeus- Merzbachers sykdom, nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær lammelse, Picks sykdom, flere nevrologiske polyglutaminlidelser slik som Huntingtons, spinocerebullar ataksi type I, spinal og bulbær muskelastrofi, dentatorubal pallidoluysian og myoton dystrofi og spongiforme encefalopatier slik som arvelig Creutzfeldt-Jakobs sykdom, Fabrys sykdom, Straussler-Scheinkers syndrom, KOLS, keratoconjunctivitis sicca, pankreatisk insuffisiens, osteoporose, osteopeni, Gorhams syndrom, kloridkanalopatier, myotonia congenita (Thomson og Becker-former), Bartters syndrom type III, Dents sykdom, hyperekpleksi, epilepsi, hyperekpleksi, lysosomal lagringssykdom, Angelmans syndrom, primær ciliær dyskinesi (PCD), PCD med situs inversus (også kjent som Kartageners syndrom), PCD uten situs inversus og cilær aplasi og Sjögrens sykdom. I et aspekt er forbindelse 1 i en i hovedsak krystallinsk, ren fri form, form A. Prosesser beskrevet heri kan anvendes til å fremstille sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen omfattende form A. Mengdene av og trekkene ved komponentene anvendt i prosessene skal være som beskrevet heri. KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGEN 3 Figur 1 er et røntgenpulverdiffraksjonsmønster for form A.

11 Figur 2 er et konformasjonelt bilde av form A basert på enkeltrøntgenkrystallanalyse. Figur 3 tilveiebringer et FTIR-spekter for form A. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN Definisjoner Som anvendt heri skal følgende definisjoner gjelde, med mindre noe annet er angitt. 1 Betegnelsen "ABC-transportør" betyr som anvendt heri et ABCtransportørprotein eller et fragment derav omfattende minst ett bindingsdomene, hvor proteinet eller fragmentet derav er til stede in vivo eller in vitro. Betegnelsen "bindingsdomene" betyr som anvendt heri et domene på ABCtransportøren som kan binde til en modulator. Se for eksempel Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), Betegnelsen "CFTR" betyr som anvendt heri transmembran konduktansregulator for cystisk fibrose eller en mutasjon derav i stand til å regulere aktivitet, herunder blant annet ΔF08 CFTR, R117H CFTR og G1D CFTR (se for eksempel for CFTR-mutasjoner). 2 Betegnelsen "modulering" betyr som anvendt heri økning eller reduksjon med en målbar mengde. Betegnelsen "normal CFTR" eller "normal CFTR-funksjon" betyr som anvendt heri villtypeaktig CFTR uten svekkelse på grunn av miljøfaktorer slik som røyking, forurensning eller noe som gir inflammasjon i lungene. Betegnelsen "redusert CFTR" eller "redusert CFTR-funksjon" betyr som anvendt heri mindre enn normal CFTR eller mindre enn normal CFTR-funksjon. 3 Som anvendt heri betyr "krystallinsk" forbindelser eller sammensetninger hvor de strukturelle enhetene er arrangert i faste geometriske mønstre eller gitre, slik at krystallinske faststoffer har stiv langdistanseorden. De strukturelle enhetene

12 11 som utgjør krystallstrukturen, kan være atomer, molekyler eller ioner. Krystallinske faststoffer viser definitte smeltepunkter. Som anvendt heri betyr betegnelsen "i hovedsak krystallinsk" et fast materiale som er arrangert i faste geometriske mønstre eller gitre som har en stiv langdistanseorden. For eksempel har i hovedsak krystallinske materialer mer enn ca. 8 % krystallinitet (f.eks. mer enn ca. 90 % krystallinitet eller mer enn ca. 9 % krystallinitet). Det anføres også at betegnelsen "i hovedsak krystallinsk" inkluderer adjektivet "krystallinsk", som er definert i forrige avsnitt. I et aspekt inneholder oppfinnelsen en form av N-(4-(7-azabisyklo[2.2.1]heptan- 7-yl)-2-(trifluormetyl)fenyl)-4-okso--(trifluormetyl)-1,4-dihydrokinolin-3- karboksamid karakterisert som form A. 1 2 I noen utførelsesformer er form A karakterisert ved én eller flere topper: fra ca. 7,7 til ca. 8,1 grader, f.eks. ca. 7,9 grader, fra ca. 11,7 til ca. 12,1 grader, f.eks. ca. 11,9 grader, fra ca. 14,2 til ca. 14,6 grader, f.eks. ca. 14,4 grader og ca. 1,6 til ca. 16,0 grader, f.eks. ca. 1,8 grader, i en røntgenpulverdiffraksjon oppnådd ved hjelp av Cu K alfa-stråling. I noen utførelsesformer er form A karakterisert ved én eller flere topper: fra ca. 7,8 til ca. 8,0 grader, f.eks. ca. 7,9 grader, fra ca. 11,8 til ca. 12,0 grader, f.eks. ca. 11,9 grader, fra ca. 14,3 til ca. 14, grader, f.eks. ca. 14,4 grader og ca. 1,7 til ca. 1,9 grader, f.eks. ca. 1,8 grader, i en røntgenpulverdiffraksjon oppnådd ved hjelp av Cu K alfa-stråling. I andre utførelsesformer er form A karakterisert ved én eller flere topper fra ca.: 7,7 til ca. 8,1 grader, f.eks. ca. 7,9 grader, fra ca. 21,6 til ca. 22,0 grader, f.eks. ca. 21,8 grader og ca. 23,6 til ca. 24,0 grader, f.eks. ca. 23,8 grader, i en røntgenpulverdiffraksjon oppnådd ved hjelp av Cu K alfa-stråling. 3 I enda andre utførelsesformer er form A karakterisert ved én eller flere topper fra ca.: 7,8 til ca. 8,0 grader, f.eks. ca. 7,9 grader, fra ca. 21,7 til ca. 21,9 grader, f.eks. ca. 21,8 grader og ca. 23,7 til ca. 23,9 grader, f.eks. ca. 23,8 grader, i en røntgenpulverdiffraksjon oppnådd ved hjelp av Cu K alfa-stråling.

13 12 1 I noen utførelsesformer er form A karakterisert ved én eller flere av følgende topper målt i grader i et røntgenpulverdiffraksjonsmønster: en topp fra ca. 7,7 til ca. 8,1 grader (f.eks. ca. 7,9 grader), en topp fra ca. 9,1 til ca. 9, grader, (f.eks. ca. 9,3 grader), en topp fra ca. 11,7 til ca. 12,1 grader, (f.eks. ca. 11,9 grader), en topp fra ca. 14,2 til ca. 14,6 grader, (f.eks. ca. 14,4 grader), en topp fra ca. 14,9 til ca. 1,3 grader, (f.eks. ca. 1,1 grader), en topp fra ca. 1,6 til ca. 16,0 grader, (f.eks. ca. 1,8 grader), en topp fra ca. 16,8 til ca. 17,2 grader, (f.eks. ca. 17,0 grader), en topp fra ca. 17, til ca. 17,9 grader, (f.eks., ca. 17,7 grader), en topp fra ca. 19,1 til ca. 19, grader, (f.eks. ca. 19,3 grader), en topp fra ca. 19,9 til ca.,3 grader, (f.eks. ca.,1 grader), en topp fra ca. 21,2 til ca. 21,6 grader, (f.eks. ca. 21,4 grader), en topp fra ca. 21,6 til ca. 22,0 grader, (f.eks. ca. 21,8 grader), en topp fra ca. 23,2 til ca. 23,6 grader, (f.eks. ca. 23,4 grader), en topp fra ca. 23,6 til ca. 24,0 grader, (f.eks. ca. 23,8 grader), en topp fra ca. 2,4 til ca. 2,8 grader, (f.eks. ca. 2,6 grader), en topp fra ca. 26,6 til ca. 27,0 grader, (f.eks. ca. 26,8 grader) en topp fra ca. 29,2 til ca. 29,6 grader, (f.eks. ca. 29,4 grader), en topp fra ca. 29, til ca. 29,9 grader, (f.eks. ca. 29,7 grader), en topp fra ca. 29,9 til ca.,3 grader, (f.eks. ca.,1 grader) og en topp fra ca. 31,0 til ca. 31,4 grader, (f.eks. ca. 31,2 grader). 2 3 I noen utførelsesformer er form A karakterisert ved én eller flere av følgende topper målt i grader i et røntgenpulverdiffraksjonsmønster: en topp fra ca. 7,8 til ca. 8,0 grader (f.eks. ca. 7,9 grader), en topp fra ca. 9,2 til ca. 9,4 grader, (f.eks. ca. 9,3 grader), en topp fra ca. 11,8 til ca. 12,0 grader, (f.eks. ca. 11,9 grader), en topp fra ca. 14,3 til ca. 14, grader, (f.eks., ca. 14,4 grader), en topp fra ca. 1,0 til ca. 1,2 grader, (f.eks. ca. 1,1 grader), en topp fra ca. 1,7 til ca. 1,9 grader, (f.eks. ca. 1,8 grader), en topp fra ca. 16,9 til ca. 17,1 grader, (f.eks. ca. 17,0 grader), en topp fra ca. 17,6 til ca. 17,8 grader, (f.eks. ca. 17,7 grader), en topp fra ca. 19,2 til ca. 19,4 grader, (f.eks. ca. 19,3 grader), en topp fra ca.,0 til ca.,2 grader, (f.eks. ca.,1 grader), en topp fra ca. 21,3 til ca. 21, grader, (f.eks. ca. 21,4 grader), en topp fra ca. 21,7 til ca. 21,9 grader, (f.eks. ca. 21,8 grader), en topp fra ca. 23,3 til ca. 23, grader, (f.eks. ca. 23,4 grader), en topp fra ca. 23,7 til ca. 23,9 grader, (f.eks. ca. 23,8 grader). en topp fra ca. 2, til ca. 2,7 grader, (f.eks. ca. 2,6 grader): en topp fra ca. 26,7 til ca. 26,9 grader, (f.eks. ca. 26,8 grader), en topp fra ca. 29,3 til ca. 29, grader, (f.eks. ca. 29,4 grader), en topp fra ca. 29,6 til ca. 29,8 grader, (f.eks. ca. 29,7 grader), en topp fra ca.,0 til ca.,2 grader, (f.eks. ca.,1 grader) og en topp fra ca. 31,1 til ca. 31,3 grader, (f.eks. ca. 31,2 grader).

14 13 I noen utførelsesformer er form A karakterisert ved et diffraksjonsmønster som tilveiebrakt på figur 1. I et aspekt inneholder oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende form A og en farmasøytisk akseptabel adjuvant eller et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. I et aspekt inneholder den foreliggende oppfinnelsen form A til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en CFTR-mediert sykdom hos et menneske. I noen utførelsesformer omfatter fremgangsmåten administrering av et ytterligere terapeutisk middel I noen utførelsesformer er sykdommen valgt fra cystisk fibrose, pankreatitt, sinusitt, arvelig emfysem, arvelig hemokromatose, koagulering-fibrinolysemangler slik som protein C-mangel, arvelig angioødem type 1, lipidprosesseringsmangler slik som familiær hyperkolesterolemi, kylomikronemi type 1, abetalipoproteinemi, lysosomale lagringssykdommer slik som I- cellesykdom/pseudo-hurler, mukopolysakkaridoser, Sandhoftray-Sachs, Crigler- Najjar type II, polyendokrinopati/hyperinsulemi, diabetes mellitus, Larondvergvekst, myleoperoksidasemangel, primær hypoparatyroidisme, melanom, glykanose CDG type 1, arvelig emfysem, medfødt hypertyroidisme, osteogenesis imperfecta, arvelig hypofibrinogenemi, ACT-mangel, diabetes insipidus (DI), nevrofyseal DI, nefrogen DI, Charcot-Marie-Tooths syndrom, Perlizaeus- Merzbachers sykdom, nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær lammelse, Picks sykdom, flere nevrologiske polyglutaminlidelser slik som Huntingtons, spinocerebullar ataksi type I, spinal og bulbær muskelastrofi, dentatorubal pallidoluysian og myoton dystrofi og spongiforme encefalopatier slik som arvelig Creutzfeldt-Jakobs sykdom, Fabrys sykdom, Straussler-Scheinkers syndrom, KOLS, keratoconjunctivitis sicca, pankreatisk insuffisiens, osteoporose, osteopeni, Gorhams syndrom, kloridkanalopatier, myotonia congenita (Thomson og Becker-former), Barters syndrom type III, Dents sykdom, hyperekpleksi, epilepsi, hyperekpleksi, lysosomal lagringssykdom, Angelmans syndrom, primær ciliær dyskinesi (PCD), PCD med situs inversus (også kjent som Kartageners syndrom), PCD uten situs inversus og cilær aplasi og Sjögrens sykdom.

15 14 I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en virkningsfull mengde av form A til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av cystisk fibrose hos et menneske. I et aspekt inneholder den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk pakke eller kit omfattende form A og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. I et aspekt inneholder oppfinnelsen en krystallinsk form av N-(4-(7- aiabisyklo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormetyl)fenyl)-4-okso--(trifluormetyl)- 1,4-dihydrokinolin-3-karboksamid med et trigonalt krystallsystem, en R-3- romgruppe og følgende enhetscelledimensjoner: a = 19,1670(4) Å, b = 19,1670(4) Å, c = 33,672(12) Å, α = 90, β = 90 og γ = 1. 1 I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en krystallform av N-(4-(7-azabisyklo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormetyl)fenyl)-4-okso-- (trifluormetyl)-1,4-dihydrokinolin-3-karboksamid med enhetscelledimensjoner: a = 19,1670(4) Å, b = 19,1670(4) Å, c = 33,672(12) Å. Anvendelser, formuleringer og administrering Farmasøytisk akseptable sammensetninger 2 I et aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt farmasøytisk akseptable sammensetninger hvor disse sammensetningene omfatter form A som beskrevet heri, og eventuelt omfatter et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, adjuvant eller vehikkel. I visse utførelsesformer omfatter disse sammensetningene eventuelt videre ett eller flere ytterligere terapeutiske midler. 3 Som beskrevet ovenfor omfatter de farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen videre et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, en adjuvant eller en vehikkel, hvilket som anvendt heri inkluderer hvilke som helst løsemidler, fortynningsmidler eller andre flytende vehikkel-, dispersjons- eller suspensjonshjelpemidler, overflateaktive midler, isotone midler, fortyknings- eller emulgeringsmidler, konserveringsmidler, faste bindemidler, smøremidler og lignende, som egnet til den særlige ønskede doseringsformen. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utgave, E. W.

16 1 1 2 Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) beskriver forskjellige bæremidler anvendt i formuleringen av farmasøytisk akseptable sammensetninger og kjente teknikker for fremstilling derav. Med mindre et klassisk bæremiddel er uforenlig med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, slik som ved produksjon av en hvilket som helst uønsket biologisk virkning eller annen skadelig interaksjon med en hvilken som helst andre komponenter av den farmasøytisk akseptable sammensetningen, omfattes dets anvendelse av denne oppfinnelsen. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bæremidler, inkluderer blant annet ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner slik som humant serumalbumin, bufferstoffer slik som fosfater, glycin, sorbinsyre eller kaliumsorbat, partielle glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, polyakrylater, voksmidler, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, ullfett, sukkere slik som laktose, glukose og sukrose, stivelser slik som maisstivelser og potetstivelser, cellulose og dets derivater slik som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat, pulverisert tragakant, malt, gelatin, talkum, eksipienter slik som kakaosmør og stikkpillevoks, oljer slik som peanøttolje, bomullsolje, saflorolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og soyaolje, glykoler slik som propylenglykol eller polyetylenglykol, estere slik som etyloleat og etyllaurat, agar, buffermidler slik som magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid, alginsyre, pyrogenfritt vann, isotonisk saltløsning, Ringers løsning, etylalkohol og fosfatbufferløsninger og andre ikke-toksiske kompatible smøremidler slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat og fargemidler, frisettingsmidler, overtrekkingsmidler, søtningsmidler, smakstilsetningsmidler og parfymeringsmidler, konserveringsmidler og antioksidanter kan også være til stede i sammensetningen etter den formuleringsansvarliges skjønn. Anvendelser av forbindelser og farmasøytisk akseptable sammensetninger 3 I enda et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse 1, form A, til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller begrensning av alvorlighetsgraden av en tilstand, sykdom eller lidelse som impliseres ved CFTR-mutasjon. I visse utførelsesformer tilveiebringer den

17 16 foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en tilstand, sykdom eller lidelse som impliseres ved en mangel på CFTR-aktivitet. 1 I visse utførelsesformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse 1, form A, til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av sykdommer assosiert med redusert CFTR-funksjon på grunn av mutasjoner i genet som koder for CFTR eller miljøfaktorer (f.eks. røyk). Disse sykdommene omfatter cystisk fibrose, kronisk bronkitt, tilbakevendende bronkitt, akutt bronkitt, sterilitet hos menn forårsaket av medfødt bilateralt fravær av vas deferens (CBAVD), sterilitet hos kvinner forårsaket av medfødt fravær av livmor og vagina (CAUV), idiopatisk kronisk pankreatitt (ICP), idiopatisk tilbakevendende pankreatitt, idiopatisk akutt pankreatitt, kronisk rhinosinusitt, primær skleroserende kolangitt, allergisk bronkopulmonal aspergillose, diabetes, keratoconjunctivitis sicca, forstoppelse, allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA), bensykdommer (f.eks. osteoporose) og astma. 2 I visse utførelsesformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse 1, form A, til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av sykdommer assosiert med normal CFTR-funksjon. Disse sykdommene omfatter kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), kronisk bronkitt, tilbakevendende bronkitt, akutt bronkitt, rhinosinusitt, forstoppelse, pankreatitt, herunder kronisk pankreatitt, tilbakevendende pankreatitt og akutt pankreatitt, pankreatisk insuffisiens, sterilitet hos menn forårsaket av medfødt bilateralt fravær av vas deferens (CBAVD), mild lungesykdom, idiopatisk pankreatitt, leversykdom, arvelig emfysem, gallestein, gastro-øsofageal reflukssykdom, gastrointestinale ondartetheter, inflammatorisk tarmsykdom, forstoppelse, diabetes, artritt, osteoporose og osteopeni. 3 I visse utførelsesformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse 1, form A, til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av sykdommer assosiert med normal CFTR-funksjon, herunder arvelig hemokromatose, koaguleringsfibrinolysemangler slik som protein C-mangel. Arvelig angioødem type 1, lipidprosesseringsmangler, slik som familiær hyperkolesterolemi, kylomikronemi type 1, abetalipoproteinemi, lysosomale lagringssykdommer, slik som 1-cellesykdom/pseudo-Hurler, mukopolysakkaridose, Sandhof/Tay-Sachs. Crigler-Najjar type II, polyendokrinopati/hyperinsulemi, diabetes mellitus, Laron-dvergvekst,

18 17 1 myleoperoksidasemangel, primær hypoparatyroidisme, melanom, glykanose CDG type 1, medfødt hypertyroidisme, osteogenesis imperfecta, arvelig hypofibrinogenemi, ACT-mangel, diabetes insipidus (DI), nevrofyseal DI, nefrogen DI, Charcot-Marie-Tooths syndrom, Perlizaeus-Merzbachers sykdom, nevrodegenerative sykdommer slik som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, progressiv supranukleær lammelse, Picks sykdom, flere nevrologiske polyglutaminlidelser slik som Huntingtons, spinocerebullar ataksi type I, spinal og bulbær muskelastrofi, dentatorubal pallidoluysian og myoton dystrofi og spongiforme encefalopatier slik som arvelig Creutzfeldt- Jakobs sykdom (på grunn av mangel på prionproteinprosessering), Fabrys sykdom, Straussler-Scheinkers syndrom, Gorhams syndrom, kloridkanalopatier, myotonia congenita (Thomson og Becker-former), Bartters syndrom type III, Dents sykdom, hyperekpleksi, epilepsi, hyperekpleksi, lysosomal lagringssykdom, Angelmans syndrom, primær ciliær dyskinesi (PCD), PCD med situs inversus (også kjent som Kartagener-syndrom). PCD uten situs inversus og cilær aplasi eller Sjögrens sykdom. Ifølge en alternativ foretrukket utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en sammensetning omfattende form A til anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av cystisk fibrose. 2 Ifølge oppfinnelsen er en "virkningsfull mengde" av form A eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning derav den mengden som er virkningsfull for behandling eller begrensning av alvorlighetsgraden av én eller flere av sykdommene, lidelsene eller tilstandene som angitt ovenfor. Form A eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning derav kan administreres ved hjelp av en hvilken som helst mengde og en hvilken som helst administreringsvei som er virkningsfull for behandling eller begrensning av alvorlighetsgraden av én eller flere av sykdommene, lidelsene eller tilstandene som angitt ovenfor. 3 I visse utførelsesformer er form A eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning derav nyttig for behandling eller begrensning av alvorlighetsgraden av cystisk fibrose hos pasienter som viser CFTR-restaktivitet i apikalmembranen i de respiratoriske og ikke-respiratoriske epitlene. Forekomsten av CFTR-restaktivitet på epiteloverflaten kan enkelt detekteres ved

19 18 1 hjelp av fremgangsmåter som er kjent i teknikken, f.eks. elektrofysiologiske, biokjemiske eller histokjemiske standardteknikker. Slike fremgangsmåter identifiserer CFTR-aktivitet ved hjelp av elektrofysiologiske teknikker in vivo eller ex vivo, måling av Cl - konsentrasjoner i svette eller spytt, eller biokjemiske eller histokjemiske teknikker ex vivo for å måle celleoverflatens densitet. Ved hjelp av slike fremgangsmåter kan den resterende CFTR-aktiviteten enkelt påvises hos pasienter heterozygote eller homozygote for en rekke forskjellige mutasjoner, herunder pasienter homozygote eller heterozygote for den mest alminnelige mutasjonen, ΔF08. I en annen utførelsesform er form A beskrevet heri eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning derav nyttig for behandling eller begrensning av alvorlighetsgraden av cystisk fibrose hos pasienter som har indusert eller økt CFTR-restaktivitet ved hjelp av farmakologiske fremgangsmåter eller genbehandling. Slike fremgangsmåter øker mengden av CFTR på celloverflaten og induserer dermed en foreløpig fraværende CFTR-aktivitet hos en pasient eller økning av det eksisterende nivået av CFTR-restaktivitet hos en pasient. 2 I en utførelsesform er form A beskrevet heri eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning derav nyttig for behandling eller begrensning av alvorlighetsgraden av cystisk fibrose hos pasienter innenfor visse genotyper som viser CFTR-restaktivitet, f.eks. klasse III-mutasjoner (uparet regulering eller gating), klasse IV-mutasjoner (endret konduktans) eller klasse V-mutasjoner (redusert syntese) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6: ). Andre pasientgenotyper som viser CFTR-restaktivitet, inkluderer pasienter homozygote for én av disse klassene eller heterozygote med hvilke som helst andre klasser av mutasjoner, herunder klasse I-mutasjoner, klasse IImutasjoner eller en mutasjon som mangler klassifisering. 3 I en utførelsesform er form A beskrevet heri eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning derav nyttig for behandling eller begrensning av alvorlighetsgraden av cystisk fibrose hos pasienter innenfor visse kliniske fenotyper, f.eks. en moderat til mild klinisk fenotype som typisk korrelerer med mengden av CFTR-restaktivitet i epitlenes apikalmembran. Slike fenotyper inkluderer pasienter som viser pankreatisk insuffisiens, eller pasienter som er

20 19 diagnostisert med idiopatisk pankreatitt og medfødt bilateralt fravær av vas deferens eller mild lungesykdom. 1 Den nøyaktige påkrevde mengden vil variere fra pasient til pasient, avhengig av pasientens art, alder og allmenntilstand, infeksjonens alvorlighetsgrad, det særlige middelet, dets administreringsmåte og lignende. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres i doseringsenhetsformer for å lette administrering og doseringsensartethet. Betegnelsen "doseringsenhetsform" betyr som anvendt heri en fysisk diskret enhet med middel som er egnet til pasienten som skal behandles. Det er imidlertid underforstått at den totale daglige anvendelsen av forbindelsene og sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen vil bli bestemt av behandlende lege etter en rimelig medisinsk vurdering. Det spesifikke virkningsfulle dosenivået for en hvilken som helst særlig pasient eller organisme vil avhenge av en rekke faktorer, herunder den behandlede lidelsen og lidelsens alvorlighetsgrad, den spesifikke benyttede forbindelsens aktivitet, den spesifikke benyttede sammensetningen, pasientens alder, kroppsvekt, allmennhelse, kjønn og kosthold, administreringstidspunkt, administreringsvei og den benyttede forbindelsens ekskresjonshastighet, behandlingens varighet, legemidler anvendt i kombinasjon med eller i tillegg til den spesifikke benyttede forbindelsen og lignende faktorer som er godt kjent i teknikken. Betegnelsen "pasient" betyr som anvendt heri et dyr, foretrukket et pattedyr, og mest foretrukket et menneske. 2 De farmasøytisk akseptable sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt, intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, lokalt (som ved pulvere, salver, dråper eller patch), bukkalt, som en oral eller nasal spray eller lignende, avhengig av den behandlede infeksjonens alvorlighetsgrad. I visse utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres oralt eller parenteralt ved doseringsnivåer på cirka 0,01 mg/kg til cirka 0 mg/kg og foretrukket fra cirka 0, mg/kg til cirka 2 mg/kg, av pasientens kroppsvekt per dag, én eller flere ganger per dag, for å oppnå ønsket terapeutisk virkning. 3 Flytende doseringsformer for oral administrering inkluderer blant annet farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til de aktive forbindelsene kan de flytende doseringsformene inneholde inerte fortynningsmidler som er vanlig anvendt i

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2310382 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/4412 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2178851 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 261/08 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22799 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/23 (06.01) A61K 31/047 (06.01) A61K 31/231 (06.01) A61K 31/232 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 31/93 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP22342 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22342 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2D 23/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216387 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C10L 5/44 (2006.01) C10L 5/14 (2006.01) C10L 5/36 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.05.06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2274977 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01K 83/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2114970 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07F 9/58 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 7044 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 36/18 (06.01) A61K 33/04 (06.01) A61K 33/18 (06.01) A61K 33/ (06.01) A61K 36/22 (06.01) A61K 36/28 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F21V 23/02 (06.01) F21S 8/02 (06.01) F21V 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2011486 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.09.17 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 203638 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 31/382 (2006.01) A61K 31/498 (2006.01) A61K 31/3 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148670 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/137 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.02 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 218466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B67C 3/26 (06.01) B6D 47/ (06.01) B67C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02. (80) Dato

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 26108 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 213/7 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61K 31/4427 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01) C07D 40/12 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246321 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/135 (2006.01) C07C 211/42 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.12.12

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2384729 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61G /12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 11438 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 1/343 (06.01) B63B 29/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert.02.23 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift 1 3 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2207775 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2272978 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12Q 1/68 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.08.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2252286 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/357 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.16 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2672278 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 1/067 (2006.01) G01R 1/04 (2006.01) G01R 19/1 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.20

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 213696 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 9/32 (2006.01) B23K 9/28 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.04.07 (80) Dato for Den

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2125711 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 321/20 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K 31/4402 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 88493 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06F 1/00 (06.01) H01L 23/34 (06.01) G06F 1/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2128505 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. F16L 9/12 (2006.01) F16L 3/14 (2006.01) F16L 11/127 (2006.01) F24F 13/02 (2006.01) H05F 3/02 (2006.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2096736 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02K 1/32 (2006.01) H02K 3/24 (2006.01) H02K 9/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.09.0

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2082973 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 81/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.06.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2285808 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 471/20 (2006.01) A61K 31/407 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217368 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B42D / (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2445326 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H05K 5/02 (2006.01) B43K 23/12 (2006.01) B43K 24/06 (2006.01) H01R 13/60 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2770 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2770 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 3/00 (06.01) C21D 6/00 (06.01) C21D 9/04 (06.01) C22C 38/00 (06.01) C22C 38/44 (06.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170890 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 487/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.03.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2491293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17C 3/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.2 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2317621 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2261144 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6G 21/00 (06.01) B6G 21/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.07.08 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2217383 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B0B 12/00 (06.01) B0B 11/00 (06.01) G01F 11/02 (06.01) G01F 1/07 (06.01) G07C 3/04 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2264391 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F27D 3/1 (2006.01) C21B 7/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.11.18 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 223094 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A43B 7/32 (06.01) A43B 7/12 (06.01) A43B 7/34 (06.01) A43B 13/12 (06.01) A43B 13/41 (06.01) B29D 3/14 (.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 242166 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06K 19/077 (06.01) G06K 19/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2097141 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A62B 35/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.08.19 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146022 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.11.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 237066 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E06C 1/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2175588 B2 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04L 12/14 (2006.01) H04L 29/08 (2006.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP28769 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 28769 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17D 1/18 (06.01) F16L 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.04. (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2708433 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61B 1/02 (2006.01) B61B 12/02 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.12 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22442 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G07B 1/00 (11.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..28 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2311023 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G09F 17/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240126 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 211/62 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/06 (06.01) C07D 7/277 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2477830 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60K 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2213923 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 19/02 (06.01) F16L 19/028 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 216340 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60C 11/11 (06.01) B60C 11/03 (06.01) B60C 11/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12.03 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2243894 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2218496 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B01F 3/04 (06.01) B01F 1/00 (06.01) G01N 2/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.09. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 261673 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) B60H 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.01.12 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21976 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24J 2/1 (06.01) F16L 11/22 (06.01) F16L 9/14 (06.01) F16L 9/13 (06.01) F24J 2/46 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2399741 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B32B 27/40 (06.01) C08J 7/04 (06.01) C09D 17/04 (06.01) D21H 19/82 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 264739 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61F 13/00 (06.01) A61B 17/132 (06.01) A61F 13/64 (06.01) A61F 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 222 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16F 1/376 (06.01) F16F 1/373 (06.01) F16F 1/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.02.18 (80) Dato

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 17118 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60M 1/06 (06.01) B60M 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.29 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP918 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 918 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02J 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216871 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H02J 7/00 (2006.01) H01R 13/22 (2006.01) H01R 13/62 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.09.08

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21847 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 7/08 (06.01) F24F 11/04 (06.01) F24F 12/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 24012 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B2C 1/00 (2006.01) B2C 1/06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.12.22 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 08940 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 2/2 (06.01) A47G 19/34 (06.01) B6D 83/06 (06.01) G01F 11/26 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 1974881 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B27B 19/00 (06.01) A61B 17/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21181 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 2/00 (2006.01) F16L 33/26 (2006.01) H01P 1/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.10.28

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2233844 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24D 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.12.1 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246634 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 11/02 (2006.01) F24F 3/044 (2006.01) F24F 11/00 (2006.01) F24F 13/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2012637 B1 NORGE (19) NO (1) Int Cl. A47K 13/00 (2006.01) Patentstyret (4) Oversettelse publisert: 20.08.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246764 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2C 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 9863 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 2/96 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 198722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C23C 4/06 (06.01) C23C 4/18 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.13 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2113323 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23B 31/02 (2006.01) B23B 31/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.11.19 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2563678 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2563678 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B65D 6/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.01.19 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146836 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47G 9/ (06.01) B26D 3/00 (06.01) B26D 3/28 (06.01) B29C 44/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231500 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B66F 9/00 (2006.01) B60P 1/02 (2006.01) B60P 3/022 (2006.01) B62B 3/065 (2006.01) B66D 1/00 (2006.01) B66F 9/06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 229688 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B29B 17/02 (06.01) D21B 1/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.18 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2497702 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B62H 3/02 (06.01) B62H /00 (06.01) B62M 6/80 (.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.03.16 (80) Dato

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2121868 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C09K 8/03 (2006.01) C09K 8/ (2006.01) C09K 8/42 (2006.01) C09K 8/88 (2006.01) C09K 8/60 (2006.01) C09K 8/68 (2006.01)

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2522668 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. C07D 471/08 (2006.01) A61K 31/439 (2006.01) A61P 11/14 (2006.01) C07B 59/00 (2006.01) Norwegian Industrial

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 390 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C04B 28/02 (06.01) C04B 24/12 (06.01) C04B 24/26 (06.01) C04B 28/12 (06.01) C04B 40/00 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2438237 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. D21H 19/36 (06.01) D21H 17/46 (06.01) D21H 17/2 (06.01) D21H 17/6 (06.01) D21H 19/40 (06.01) D21H 19/62

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2003466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S /02 (2010.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.07.14 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246471 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C11C 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 20789 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61D 1/00 (06.01) B61D 17/ (06.01) B61D 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.06.04 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238426 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S 1/68 (06.01) B63C 9/32 (06.01) F41B 13/00 (06.01) F41B 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22670 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.07.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 217713 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 26/36 (2006.01) A61K 31/38 (2006.01) A61K 4/00 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01) A61P

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 211333 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B28B 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 230294 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F02M /00 (06.01) B60K 1/01 (06.01) F02D 19/06 (06.01) F02M 21/02 (06.01) F02M 37/00 (06.01) F02M 43/00 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2171197 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E0G 1/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12..01 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2404358 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B60L 3/12 (2006.01) H02J 7/00 (2006.01) B60L 11/18 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.02.16

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2437272 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H01B 7/28 (06.01) H01B 9/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03.31 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 211778 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61K 38/16 (06.01) C07K 7/08 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 1.09.07

Detaljer

(12) Translation of european patent specification

(12) Translation of european patent specification (12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 211264 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 209/08 (2006.01) A61K 31/63 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) C07D 213/71 (2006.01) C07D 231/6 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 273 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B41J 2/175 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.05.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

Disposisjon. Bronkiektasier ikke relatert til cystisk fibrose CF generelt. Pål L Finstad, lungeavd, OUS, Ullevål

Disposisjon. Bronkiektasier ikke relatert til cystisk fibrose CF generelt. Pål L Finstad, lungeavd, OUS, Ullevål Bronkiektasier Disposisjon Bronkiektasier ikke relatert til cystisk fibrose CF generelt Epidemiologi Prevalens varierer USA: 110000, Norge 2000? Økende prevalens med alder Hyppigere hos kvinner Storforbrukere

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170297 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/36 (06.01) A61K 9/62 (06.01) A61K 31/381 (06.01) A61P 2/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22473 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H01H 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.0.04 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer