1. LEGEMIDLETS NAVN 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Fentanyl Orion 12 mikrogram/time depotplaster Fentanyl Orion 25 mikrogram/time depotplaster Fentanyl Orion 50 mikrogram/time depotplaster Fentanyl Orion 75 mikrogram/time depotplaster Fentanyl Orion 100 mikrogram/time depotplaster 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Fentanyl Orion 12 mikrogram/time: Hvert plaster frigjør 12,5 mikrogram fentanyl per time. Hvert depotplaster på 4,25 cm 2 inneholder 2,55 mg fentanyl. Inneholder soyaolje. Fentanyl Orion 25 mikrogram/time: Hvert plaster frigjør 25 mikrogram fentanyl per time. Hvert depotplaster på 8,5 cm 2 inneholder 5,1 mg fentanyl. Inneholder soyaolje. Fentanyl Orion 50 mikrogram/time: Hvert plaster frigjør 50 mikrogram fentanyl per time. Hvert depotplaster på 17 cm 2 inneholder 10,2 mg fentanyl. Inneholder soyaolje. Fentanyl Orion 75 mikrogram/time: Hvert plaster frigjør 75 mikrogram fentanyl per time. Hvert depotplaster på 25,5 cm 2 inneholder 15,3 mg fentanyl. Inneholder soyaolje. Fentanyl Orion 100 mikrogram/time: Hvert plaster frigjør 100 mikrogram fentanyl per time. Hvert depotplaster på 34 cm 2 inneholder 20,4 mg fentanyl. Inneholder soyaolje. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Depotplaster. Fentanyl Orion 12 mikrogram/time: Opakt, fargeløst, rektangulært formet plaster med runde hjørner og avtrykk på bakfolien: fentanyl 12 µg/t. Fentanyl Orion 25 mikrogram/time: Opakt, fargeløst, rektangulært formet plaster med runde hjørner og avtrykk på bakfolien: fentanyl 25 µg/t. Fentanyl Orion 50 mikrogram/time: Opakt, fargeløst, rektangulært formet plaster med runde hjørner og avtrykk på bakfolien: fentanyl 50 µg/t. Fentanyl Orion 75 mikrogram/time: Opakt, fargeløst, rektangulært formet plaster med runde hjørner og avtrykk på bakfolien: fentanyl 75 µg/t.

2 Fentanyl Orion 100 mikrogram/time: Opakt, fargeløst, rektangulært formet plaster med runde hjørner og avtrykk på bakfolien: fentanyl 100 µg/t. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne: Fentanyl Orion er indisert ved alvorlig kronisk smerte som kun kan behandles adekvat med opioide analgetika. Barn: Langtidsbehandling av alvorlig kronisk smerte hos barn som får behandling med opioider fra 2 års alder. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Doseringen er individuell og basert på pasientens opioide historie og tar hensyn til: - mulig utvikling av toleranse, - aktuell generell helsetilstand, - pasientens medisinske status, - sykdommens alvorlighetsgrad. Nødvendig fentanyldose justeres individuelt og må vurderes regelmessig etter hver administrasjon. Pasienter som mottar opioidbehandling for første gang Plastre med en frigjøringsrate på 12,5 mikrogram/time bør brukes som startdose. Hos svært gamle eller svake pasienter er det ikke anbefalt å starte en opioidbehandling med Fentanyl Orion, grunnet disse pasientgruppers kjente ømfintlighet for opioidbehandling. I disse tilfellene vil det være å foretrekke å starte behandlingen med lave doser hurtig frigjørende morfin og skrive ut Fentanyl Orion etter fastsettelse av den optimal dose. Bytting fra andre opioider Ved bytte fra orale eller parenterale opioider til fentanylbehandling, må startdosen beregnes som følger: 1. Mengden analgetika som krevdes i løpet av de siste 24 timer må fastsettes. 2. Oppnådd sum må konverteres til å tilsvare den orale morfindosen ved å bruke tabell Tilsvarende fentanyldose må fastsettes som følger: a) bruk tabell 2 for pasienter som har behov for opioidbytting (konverteringsforhold fra oralt morfin til depotfentanyl lik 150:1) b) bruk tabell 3 for pasienter på stabil og tolerert opioidbehandling (konverteringsforhold fra oralt morfin til depotfentanyl lik 100:1) Tabell 1: Ekvianalgetisk potenskonvertering Alle doser angitt i tabellen tilsvarer den analgetiske effekten av 10 mg parenteral morfin. Ekvianalgetiske doser (mg)

3 Virkestoff Parenteral (i.m.) Oral Morfin Hydromorfon 1,5 7,5 Oksykodon Metadon Levorfanol 2 4 Oksymorfin 1 10 (rektal) Diamorfin 5 60 Petidin 75 - Kodein Buprenorfin 0,4 0,8 (under tungen) Ketobemidon Tabell 2: Anbefalt startdose for depotfentanyl basert på daglig oral morfindose (for pasienter som har behov for opioidendring) Oral morfindose (mg/24 t) Depotfentanylfrigjøring (mikrogram/time) < 44 12, Tabell 3: Anbefalt startdose for depotfentanyl basert på daglig oral morfindose (for pasienter på stabil og tolerert opioidbehandling) Oral morfindose (mg/24 t) Depotfentanylfrigjøring (mikrogram/time) < 60 12,

4 Ved å kombinere flere depotplastre, kan man oppnå en fentanylfrigjøring på mer enn 100 mikrogram/time. Startevalueringen av maksimal analgetisk effekt av Fentanyl Orion må ikke gjøres før plasteret har virket i 24 timer. Dette er på grunn av den gradvise økning i serumkonsentrasjon av fentanyl i løpet av de første 24 timene etter at plasteret påføres. I de første 12 timene etter et bytte til Fentanyl Orion fortsetter pasienten å motta tidligere analgetikum i tidligere dose. De neste 12 timene administreres dette analgetikum etter behov. Dosetitrering og vedlikeholdsbehandling Plasteret må byttes hver 72. time. Dosen må titreres individuelt til analgetisk effekt oppnås. Hos pasienter som opplever en markert reduksjon i perioden timer etter bruk, kan utbytting av fentanyl etter 48 timer være nødvendig. Dosen 12,5 mikrogram/time er egnet dosetitrering i det lavere doseområdet. Hvis analgesi er utilstrekkelig ved slutten av første bruksperiode, kan dosen økes etter 3 dager, inntil ønsket effekt for hver pasient oppnås. Ytterligere dosejustering må normalt utføres i intervaller på 25 mikrogram/time, selv om det må tas hensyn til ekstra analgetisk behov og pasientens smertestatus. Pasienter kan ha behov for periodiske ekstradoser av hurtigvirkende analgetikum for smertegjennombrudd. Ytterligere eller alternative metoder for analgesi eller alternativ administrasjon av opioider må vurderes når dosen Fentanyl Orion overskrider 300 mikrogram/time. Abstinenssymptomer har blitt rapportert ved endring fra langtidsbehandling med morfin til depotfentanyl, tross adekvat analgetisk effekt. I tilfelle abstinenssymptomer anbefales det å behandle disse med hurtigvirkende morfin i lave doser. Endre eller avslutte behandling Hvis det er nødvendig å avslutte behandlingen med plaster, må bytting til andre opioider skje gradvis, innledes med en lav dose og økes sakte. Dette er fordi fentanylnivåer faller gradvis etter at plasteret er fjernet. Det tar minst 17 timer før fentanylkonsentrasjonen i serum reduseres med 50 %. Som en generell regel må seponeringen av opioid analgeltikum skje gradvis for å forebygge abstinenssymptomer (kvalme, oppkast, diaré, angst og muskelskjelvinger). Tabellene 2 og 3 må ikke brukes for å bytte fra depotfentanyl til morfinbehandling. Administrasjonsmåte Umiddelbart etter fjerning fra pakken og beskyttelsen festes plasteret til et hårløst hudområde på overkroppen (bryst, rygg, overarm). For å fjerne hår bør man bruke saks i stedet for barberhøvel. Før bruk bør huden vaskes forsiktig med rent vann (ingen vaskemidler) og tørkes grundig. Depotplasteret festes med et svakt trykk med håndflaten i ca. 30 sekunder. Hudområdet der plasteret festes må være uten småsår (f.eks. grunnet bestråling eller barbering) og hudirritasjon. Siden depotplasteret er beskyttet av en ytre vanntett folie kan det også brukes ved dusjing. Av og til kan ekstra fastklebing av plasteret være nødvendig. Ved progressiv doseøkning kan det nødvendige aktive overflateområdet nå et punkt der ingen videre

5 økning er mulig. Administrasjonsvarighet Plasteret må byttes etter 72 timer. Hvis en tidligere endring blir nødvendig i enkelttilfeller, må ingen endring utføres før etter 48 timer. I motsatt fall kan det oppstå en økning i gjennomsnittlige fentanylkonsentrasjoner. Et nytt hudområde må velges for hver påføring. Det skal gå minst 7 dager før man påfører et nytt plaster på det samme hudområdet. Analgetisk effekt kan vedvare i en tidsperiode etter fjerning av depotplasteret. Hvis spor av depotplasteret forblir på huden etter at det er fjernet, kan dette vaskes av med rikelige mengder såpe og vann. Ikke bruk alkohol eller andre løsningsmidler til å vaske da disse kan penetrere huden grunnet plasterets effekt. Ved bruk hos eldre pasienter Eldre må observeres nøye og dosen reduseres om nødvendig (se punktene 4.4 og 5.2). Nedsatt lever- og nyrefunksjon Pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon må observeres nøye og dosen evt. reduseres (se pkt. 4.4). Pediatriske pasienter: Administrasjonsmåte Hos små barn er øvre del av ryggen det foretrukne stedet å påføre plasteret for å minimere muligheten for at barnet skal fjerne plasteret selv. Barn 16 år og eldre: følg voksendosering Barn 2 til 16 år: Dosering Fentanyl Orion må kun administreres til pediatriske pasienter som tolererer opioider (alder 2 til 16 år) og som allerede mottar minst 30 mg morfinekvivalenter oralt per dag. For å konvertere pediatriske pasienter fra orale eller parenterale opioider til Fentanyl Orion henvises til Ekvianalgetisk potenskonvertering (tabell 1) og Anbefalt Fentanyl Orion-dose basert på daglig oral morfindose (tabell 4). Tabell 4: Anbefalt Fentanyl Orion-dose basert på daglig oral morfindose 1 Oral Depotfentanyl Depotfentanyl morfin Frigjør (mikrogram/time ) Absorpsjonsområde (cm 2 ) (mg/24 timer) For pediatriske pasienter ,5 4, ,5 1 I kliniske forsøk ble disse områdene for daglige orale morfindoser brukt som basis for konvertering til fentanyldepotplastre 2 For konvertering til Fentanyl Orion-doser større enn 25 mikrogram/time anbefales en konverteringsratio fra oralt morfin til depotfentanyl på 150:1 (se tabell 2).

6 Det er svært begrenset informasjon tilgjengelig fra kliniske forsøk hos barn som mottar mer enn 90 mg morfin oralt per dag. I pediatriske studier var den anbefalte dosen for fentanyldepotplaster beregnet konservativt: 30 mg til 44 mg oralt morfin per dag eller tilsvarende opioiddose ble erstattet av et fentanyl depotplaster med 12,5 mikrogram/time. Legg merke til at dette konverteringsskjemaet for barn kun gjelder for å bytte fra oral morfin (eller ekvivalent) til fentanyldepotplastre. Konverteringsskjemaet må ikke brukes for å konvertere fra fentanyl til andre opioider siden overdosering da kan oppstå. Den analgetiske effekten av første dose fentanylplaster vil ikke være optimal de første 24 timer. Derfor bør pasienten gis tidligere regulær dose analgetika i løpet av de første 12 timer etter bytting til fentanyl. De neste 12 timer bør disse analgetika gis basert på klinisk behov. Siden maksimale fentanylnivåer oppstår etter 12 til 24 timers behandling, anbefales det at pasienten overvåkes for bivirkninger, som kan inkludere hypoventilasjon, i minst 48 timer etter start av fentanylbehandling eller opptrapping av dose (se også pkt. 4.4). Dosetitrering og vedlikehold Hvis den analgetiske effekten av Fentanyl Orion er utilstrekkelig, vil i tillegg morfin eller andre opioider med kort virkning administreres. Avhengig av ytterligere smertestillende behov og barnets smertestatus, kan det besluttes å øke dosen. Dosejusteringer må gjøres i trinn på 12 mikrogram/time. 4.3 Kontraindikasjoner Hypersensitivitet overfor virkestoffet, soya, peanøtter eller ett eller flere av hjelpestoffene - Akutt eller postoperative smerte, siden dosetitrering ikke er mulig ved korttidsbruk og fordi alvorlig eller livstruende hypoventilering kan oppstå. - Alvorlige skader i sentralnervesystemet. - Alvorlig respiratorisk depresjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Produktet må kun brukes som en del av en integrert smertebehandling i tilfeller der pasienten er adekvat vurdert medisinsk, sosialt og psykologisk. Behandling med Fentanyl Orion må kun startes av en erfaren lege som er kjent med farmakokinetikken til fentanyl depotplastre og risikoen for alvorlig hypoventilasjon. Etter en alvorlig bivirkning må en pasient overvåkes i 24 timer etter fjerning av et depotplaster siden serumkonsentrasjonen av fentanyl gradvis faller og er redusert med ca. 50 % etter 17 timer (variasjonsbredde 13-22)(se pkt. 5.2). Ved kronisk smerte som ikke skyldes kreft, kan det være å foretrekke å starte behandling med umiddelbart frigjørende opioider (f.eks. morfin) og skrive ut fentanyldepotplaster etter bestemmelse av effekten og optimal dose av sterkt opioid. Depotplaster må ikke deles, siden det ikke finnes informasjon om kvalitet, effekt og sikkerhet for slike, delte plastre. Depotplaster som har blitt delt, kuttet eller skadet på noen måte, skal ikke brukes. Hvis det er behov for høyere doser enn 500 mg morfinlignende, anbefales en revurdering av

7 opioidbehandlingen. De mest vanlige bivirkningene etter administrasjon av vanlige doser, er døsighet, forvirring, kvalme, oppkast og konstipasjon. De første av disse er forbigående. Dersom symptomene vedvarer, må deres årsak undersøkes. Konstipasjon derimot, opphører ikke dersom behandlingen fortsetter. Alle disse effektene, spesielt konstipasjon, kan forventes og må derfor regnes med for å optimalisere behandlingen. Korrigerende behandling kan ofte være nødvendig (se pkt. 4.8). Ledsagende bruk av barbitursyrederivater, buprenorfin, nalbufin eller pentazocin anbefales ikke (se pkt. 4.5). Fentanyl Orion bør oppbevares utilgjengelig for barn før og etter bruk. Smertegjennombrudd Studier har vist at nesten alle pasienter, til tross for behandling med et fentanylplaster, krever supplerende behandling med potent raskt frigivende legemidler for å stanse smertegjennombruddet. Respiratorisk depresjon Som med alle potente opioider, kan noen pasienter erfare respiratorisk depresjon ved bruk av Fentanyl Orion, og pasienter må obseveres for denne effekten. Respiratorisk depresjon kan vedvare etter fjerning av plasteret. Insidensen av respiratorisk depresjon øker i samsvar med økning av fentanyldosen (se pkt. 4.9). CNS-virkestoffer kan forverre den respiratoriske depresjonen (se pkt. 4.5). Hos pasienter som har respiratorisk depresjon, må fentanyl kun brukes med varsomhet og med en lavere dose. Kronisk lungesykdom Hos pasienter med kronisk obstruktive- eller andre lungesykdommer kan fentanyl gi mer alvorlige bivirkninger, og hos slike pasienter kan opioider redusere respiratorisk aktivitet og øke motstand i luftveiene. Legemiddelavhengighet Toleranse og fysisk og psykologisk avhengighet kan utvikles ved gjentatt administrasjon av opioider, men er sjelden ved behandling av kreftrelatert smerte. Iatrogen avhengighet etter administrering av opioider er sjelden. Pasienter med stoffavhengighet/misbruk av alkohol i anamnesen er mer utsatt for å utvikle avhengighet og misbruk ved opioidbehandling. Det kan likevel være hensiktsmessig å behandle pasienter med økt risiko for opioidmisbruk med opioider med modifisert frisetting, men disse pasientene vil kreve overvåkning av tegn på feilaktig bruk, misbruk eller avhengighet. Fentanyl kan misbrukes på tilsvarende måte som andre opioidagonister. Misbruk eller bevisst feilbruk av fentanyl kan resultere i overdose og/eller død. Økt intracranielt trykk Fentanyl Orion må brukes med varsomhet hos pasienter som kan være spesielt påvirkelige av intrakranielle effekter av CO 2 -retensjon, som pasienter med tegn på økt intrakranielt trykk, svekket bevissthet eller koma. Fentanyl bør brukes med forsiktighet hos pasienter med hjernetumorer. Hjertesykdom Opioider kan føre til hypotensjon, spesielt hos pasienter med hypovolemi. Varsomhet må derfor utøves ved behandling av pasienter med hypotensjon og/eller pasienter med hypovolemi. Fentanyl kan gi bradykardi. Fentanyl Orion må administreres med varsomhet til pasienter med bradyarytmier. Underliggende, symptomatisk hypotensjon og/eller hypovolemi bør korrigeres før oppstart av behandling med fentanyl depotplastere.

8 Nedsatt leverfunksjon Fentanyl metaboliseres til inaktive metabolitter i leveren og pasienter med leversykdom kan ha forsinket eliminasjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon må observeres nøye for tegn på fentanyltoksisitet og dosen evt. reduseres. Nedsatt nyrefunksjon Mindre enn 10 % av fentanyl utskilles uendret av nyrene og i motsetning til morfin blir ingen kjente aktive metabolitter utskilt av nyrene. Data fra intravenøs behandling med fentanyl hos pasienter med nyresvikt antyder at fentatyls distribusjonsvolum kan endres ved dialyse. Dette kan påvirke serumkonsentrasjoner. Dersom depotfentanyl administreres til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, må disse observeres nøye for tegn på fentanylforgiftning og dosen må eventuelt reduseres. Fentanyl står på listen til Verdens Antidopingbyrå (the World Anti-Doping Agency) over stoffer som er forbudt i konkurranser. Bruk av fentanyl vil føre til positive resultater i dopingtester. Pasienter med feber/ekstern varme En farmakokinetisk modell antyder at serumkonsentrasjonen av fentanyl kan øke med om lag en tredjedel hvis hudtemperaturen øker til 40 C. Derfor bør pasienter med feber overvåkes for opioidbivirkninger, og fentanyldosen bør justeres hvis nødvendig. Det er en mulighet for at temperaturavhengige økninger i fentanyl frisatt fra systemet kan føre til mulig overdose og død. En klinisk farmakologistudie utført med friske voksne personer har vist at bruk av varme over Fentanyl Orion systemet økte gjennomsnittlige AUC-verdier for fentanyl med 120 % og gjennomsnittlige Cmaxverdier med 61 %. Alle pasienter bør rådes til å unngå å utsette påføringsstedet for Fentanyl Orion for direkte eksterne varmekilder som varmeputer, elektriske tepper, oppvarmede vannsenger, varme- eller sollamper, intensiv soling, varmeflasker, langvarige varme bad, badstuer og varme boblebad. Interaksjoner med CYP3A4-hemmere Samtidig bruk av fentanyl depotplaster og CYP3A4-hemmere (f.eks. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem og amiodaron) kan forårsake økt fentanylkonsentrasjon i plasma, noe som kan øke eller forlenge både terapeutiske effekter og bivirkninger, og kan gi alvorlig respirasjonsdepresjon. I slike situasjoner er det hensiktsmessig med pleie og overvåkning av pasienten. Det anbefales derfor ikke samtidig bruk av transdermalt fentanyl og CYP 3A4-hemmere, med mindre pasienten overvåkes nøye. Pasienter, særlig de som får fentanyl og CYP3A4-hemmere, bør overvåkes for tegn på respiratorisk depresjon, og dosejustering bør gjøres dersom det er berettiget. Samtidig bruk av blandete agonister/antagonister Samtidig bruk av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin anbefales ikke (se også pkt. 4.5). Eldre pasienter Data fra intravenøse studier med fentanyl antyder at eldre pasienter kan ha redusert clearance og en forlenget halveringstid. Videre kan eldre pasienter være mer sensitive for virkestoffet enn yngre pasienter. Studier av bruk av fentanyl depotplaster hos eldre pasienter viser imidlertid farmakokinetikk for fentanyl som ikke er signifikant forskjellig fra hos yngre pasienter, selv om konsentrasjonene i serum tenderte til å være høyere. Eldre eller kaketiske pasienter må observeres nøye for tegn på fentanyltoksisitet og dosen må eventuelt reduseres (se pkt. 5.2). Pediatriske pasienter Fentanyl Orion må ikke administreres til opioidnaive pediatriske pasienter (se pkt. 4.2). Potensialet for

9 alvorlig livstruende hypoventilasjon eksisterer uavhengig av administrert Fentanyl Orion-dose (se tabell 4 i pkt. 4.2). Fentanyl depotplastre har ikke blitt undersøkt hos barn under 2 år. Fentanyl Orionmå kun administreres til opioidtolerante barn som er 2 år eller eldre (se pkt. 4.2). Fentanyl Orion bør ikke brukes til barn under 2 år. For å hindre at barn utilsiktet inntar depotplasteret, må varsomhet utvises ved valg av påføringssted for Fentanyl Orion (se pkt. 4.2) og fastklebingen av plasteret må overvåkes nøye. Amming Siden fentanyl utskilles i morsmelk, må amming avbrytes under behandling med Fentanyl Orion (se også pkt. 4.6). Pasienter med myasthenia gravis Ikke-epileptiske (myo)kloniske reaksjoner kan oppstå. Forsiktighet må utøves ved behandling av pasienter med myasthenia gravis. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ledsagende bruk av barbitursyrederivater må unngås da respiratorisk depresjonseffekt fra fentanyl kan øke. Ledsagende bruk av andre CNS-beroligende midler kan gi beroligende tilleggseffekter og hypoventilasjon, hypotensjon samt at dyp sedasjon, koma eller død kan inntreffe. CNS-beroligende midler nevnt over inkluderer: - opioider - angstdempende og beroligende midler - hypnotika - generell anestetika - fenotiaziner - skjelettmuskelrelakserende midler - sederende antihistaminer - alkoholholdige drikker Derfor krever bruken av de ledsagende legemidlene og virkestoffene nevnt ovenfor observasjon av pasienten. Interaksjoner med CYP3A4-hemmere Fentanyl, et legemiddel med høy clearance, blir raskt og omfattende metabolisert hovedsakelig av CYP3A4. Samtidig bruk av fentanyl med cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hemmere (f.eks. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem, og amiodaron) kan resultere i en økning i plasmakonsentrasjonen av fentanyl, som kan øke eller forlenge både terapeutisk effekt og bivirkninger, og kan forårsake alvorlig respiratorisk depresjon. I slike tilfeller er spesiell pasientbehandling og observasjon hensiktsmessig. Samtidig bruk av fentanyl depotplaster og CYP3A4-hemmere anbefales derfor ikke med mindre pasienten overvåkes nøye (se også pkt. 4.4). Monoaminoksidasehemmere (MAOH) Fentanyl er ikke anbefalt til bruk hos pasienter som trenger samtidig behandling med en MAO-hemmer. Alvorlige og uforutsigbare interaksjoner med MAO-hemmere, som involverer potensiering av opiateffekter eller potensiering av serotonerge effekter, er rapportert. Derfor bør Fentanyl Orion ikke

10 benyttes innen 14 dager etter seponering av behandling med MAO-hemmere. Samtidig bruk av blandete agonister/antagonister Samtidig bruk av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin anbefales ikke. De har høy affinitet til opioidreseptorer med relativt lav egenaktivitet og motvirker derfor delvis den analgetiske effekten av fentanyl og kan indusere abstinenssymptomer hos opioidavhengige pasienter (se også pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikkerheten av fentanyl under graviditet er ikke klarlagt. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent, selv om fentanyl som i.v. anestesi er funnet å krysse placenta tidlig i graviditeten hos mennesker. Neonatalt abstinenssyndrom har blitt rapportert hos nyfødte spedbarn ved kronisk bruk av Fentanyl Orion hos moren. Fentanyl bør kun brukes under graviditet når det er helt nødvendig. Bruk av fentanyl under fødsel anbefales ikke fordi det ikke bør brukes i behandling av akutt eller postoperativ smerte (se pkt. 4.3). Videre, fordi fentanyl passerer gjennom morkaken, kan bruk av fentanyl under fødsel medføre respiratorisk depresjon hos den nyfødte. Amming Fentanyl utskilles i morsmelken og kan føre til sedasjon og respiratorisk depresjon hos barn som blir ammet. Amming bør derfor avbrytes under behandling og i minst 72 timer etter fjerning av Fentanyl Orion (se også pkt. 4.4). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Fentanyl Orion har stor påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Dette må spesielt forventes i begynnelsen av behandlingen, ved alle doseendringer samt sammen med alkohol eller beroligende midler. Pasienter som er stabiliserte på en spesifikk dose, vil ikke nødvendigvis bli begrenset. Pasienter må derfor konsultere legen om hvorvidt kjøring og bruk av maskiner er tillatt. 4.8 Bivirkninger Sikkerheten til fentanyl ble vurdert hos 1854 personer som deltok i 11 kliniske studier (dobbeltblind fentanyl [placebo eller aktiv kontroll] og/eller åpen fentanyl [ingen kontroll eller aktiv kontroll]) brukt til behandling av kronisk malign eller ikke-malign smerte. Disse personene tok minst en dose fentanyl og gav sikkerhetsdata. Basert på samlede sikkerhetsdata fra disse kliniske studiene, var de vanligste rapporterte bivirkningene (med % forekomst): kvalme (35,7 %), oppkast (23,2 %), forstoppelse (23,1 %), søvnighet (15,0 %), svimmelhet (13,1 %), og hodepine (11,8 %). Bivirkningene rapportert ved bruk av fentanyl fra disse kliniske studiene, inkludert ovennevnte bivirkninger, og rapporterte bivirkninger etter markedsføring, er listet nedenfor. Følgende frekvenser brukes for å beskrive hyppigheten av bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000, <1/100), sjeldne ( 1/10 000,

11 <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Bivirkninger Frekvenskonvensjon Organklassesystem Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Forstyrrelser i immun-systemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Hypersensitivitet Anoreksi Søvnløshet, depresjon, angst, forvirringstilstand, hallusinasjoner Agitasjon, desorientering, euforisk humør Hypoestesi, taleforstyrrelser, kramper Søvnighet, Nevrologiske (inklusive svimmelhet, Tremor, parestesi sykdommer kloniske kramper hodepine og grand mal kramper), hukommelsestap Øye-sykdommer Miose Sykdommer i øre og labyrint Vertigo Hjertesykdommer Palpitasjoner, takykardi Bradykardi, cyanose Karsykdommer Hypertensjon Hypotensjon Sykdommer i Respiratorisk respirasjonsorganer, thorax Dyspné depresjon, åndenød og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Kvalme, oppkast, forstoppelse Diaré, munntørrhet, abdominal smerte, smerte i øvre abdomen, Tarmslyng Subileus Anafylaktisk sjokk, anafylaktisk reaksjon, anafylaktoid reaksjon Apné, Hypoventilasjon Bradypné

12 Bivirkninger Frekvenskonvensjon Organklassesystem Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet dyspepsi Hyperhidrose, kløe, utslett, erytem Muskelkramper Urinretensjon Tretthet, perifert ødem, asteni, utilpasshet, frysning Eksem, allergisk dermatitt, hudsykdom, dermatitt, kontaktdermatitt Muskeltrekninger Erektil dysfunksjon, seksuell dysfunksjon Reaksjon på påføringsstedet, influensalignende sykdom, følelse av endring i kroppstemperatur, hypersensitivitet på påføringsstedet, abstinenssyndrom Dermatitt på påføringsstedet, eksem på påføringsstedet Som med andre opioide analgetika kan toleranse, fysisk og psykologisk avhengighet utvikles ved gjentatt bruk av fentanyl (se pkt. 4.4). Opioide abstinenssymptomer (som kvalme, oppkast, diaré, angst og skjelving) kan oppstå hos noen pasienter etter konvertering fra deres tidligere opioidanalgetikum til fentanyl, eller dersom behandlingen stoppes plutselig (se pkt. 4.2). I svært sjeldne tilfeller har det blitt rapportert om nyfødte spedbarn med neonatale abstinenssymptomer etter kronisk bruk av fentanyl hos mødre under graviditet (se pkt. 4.6). Pediatrisk populasjon Profilen for bivirkninger hos barn og unge behandlet med fentanyl depotplastre, var lik den som ble observert for voksne. Ingen risiko ble identifisert hos den pediatriske populasjon utover det forventede

13 ved bruk av opioider for smertelettelse forbundet med alvorlig sykdom. Det synes ikke å være noen pediatrisk-spesifikk risiko forbundet med bruk av Fentanyl Orion hos barn ned til 2 år når det brukes som anvist. Svært vanlige bivirkninger som ble rapportert i kliniske pediatriske forsøk, var feber, oppkast og kvalme. 4.9 Overdosering Symptomer Symptomene på overdosering av fentanyl er en forlengelse av dets farmakologi f.eks. letargi, koma, respiratorisk depresjon med Cheyne-Stokes-respirasjon og/eller cyanose. Andre symptomer kan være hypotermi, redusert muskeltonus, bradykardi, hypotensjon. Tegn på forgifting er dyp sedasjon, ataksi, miose, kramper, og respiratorisk depresjon som hovedsymptom. Behandling For kontroll av respiratorisk depresjon må mottiltak umiddelbart startes, inkludert fjerning av plasteret og fysisk eller verbal stimulering av pasienten. Disse tiltakene kan etterfølges av administrasjon av en spesifikk opioidantagonist som nalokson. En startdose på 0,4-2 mg naloksonhydroklorid i.v. anbefales for voksne. Ved behov kan en lik dose gis hvert 2. eller 3. minutt, eller administreres som kontinuerlig infusjon som 2 mg i 500 ml 9 mg/ml natriumklorid (0,9 %)-løsning for injeksjon eller glukose 50 mg/ml (5 %)-løsning. Infusjonsraten må justeres i henhold til tidligere bolusinjeksjoner og pasientens individuelle respons. Hvis intravenøs administrasjon er umulig, kan naloksonhydroklorid også gis intramuskulært eller subkutant. Etter intramuskulær eller subkutan administrasjon er tiltaket langsommere sammenlignet med intravenøs administrasjon. Intramuskulær administrasjon vil gi en mer forlenget effekt enn intravenøs administrasjon. Respiratorisk depresjon grunnet overdose kan vare lenger enn effekten av opioidantagonisten. Reversering av den narkotiske effekten kan forårsake akutt smerte og frigjøring av katekolaminer. Intensiv pleiebehandling er viktig når pasientens kliniske tilstand gjør dette påkrevet. Hvis den kliniske situasjonen tilsier det, bør frie luftveier etableres og vedlikeholdes, eventuelt med en svelgtube eller endotrakealtube. Oksygen bør gis og respirasjon assisteres eller kontrolleres, dersom det er hensiktsmessig. Riktig kroppstemperatur og væskeinntak bør opprettholdes. Hvis det oppstår alvorlig eller vedvarende hypotensjon, må hypovolemi vurderes og tilstanden behandles med egnet parenteral væsketerapi. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Opioider. Fenylpiperidinderivater, ATC-kode: N02AB03 Fentanyl er et opioid analgetikum som hovedsakelig samspiller med μ-reseptoren. Dets viktigste terapeutiske effekter er analgesi og sedasjon. Serumkonsentrasjoner av fentanyl som forårsaker en minimal analgetisk effekt hos opioidnaive pasienter, varierer mellom 0,3 1,5 ng/ml. En økt hyppighet av bivirkninger observeres hvis serumnivåer overskrider 2 ng/ml. Både den laveste effektive fentanylkonsentrasjonen og den konsentrasjonen som forårsaker bivirkninger, vil øke med utviklingen av økende toleranse. Tendensen til å utvikle toleranse varierer betydelig mellom enkeltindivider.

14 Pediatriske pasienter Sikkerheten for fentanyl depotplastre ble evaluert i tre open-label-studier hos 293 pediatriske pasienter i alderen 2 til 18 år med kronisk smerte, hvorav 66 barn var i alderen 2 til 6 år. I disse studiene ble 30 mg til 44 mg oralt morfin per dag byttet ut med et 12 mikrogram/time fentanylplaster. Startdoser på 25 mikrogram/time og høyere ble brukt av 181 pasienter som tidligere hadde fått daglige opioiddoser på minst 45 mg per dose oralt morfin. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter administrasjon av Fentanyl Orion, absorberes fentanyl kontinuerlig gjennom huden i en periode på 72 timer. Grunnet polymermatriksen og diffusjonen av fentanyl gjennom hudlagene, forblir frigjøringsraten relativt konstant. Etter første påføring av Fentanyl Orion øker serumnivåene av fentanyl gradvis og stabiliserer seg vanligvis mellom 12 og 24 timer. De forblir så relativt konstante i resten av 72-timers påføringsperioden. De oppnådde fentanylkonsentrasjonene i serum er avhengige av størrelsen på fentanyldepotplastrene. I praksis nås en likevekt i serumkonsentrasjon ved den andre 72-timers påføringen og vedlikeholdes under etterfølgende påføringer av plaster av samme størrelse. Distribusjon Bindingen av fentanyl til plasmaprotein er 84 %. Biotransformasjon Fentanyl metaboliseres primært i leveren via CYP3A4. Hovedmetabolitten, norfentanyl, er inaktiv. Eliminering Når behandlingen med Fentanyl Orion avsluttes, synker serumkonsentrasjonen av fentanyl gradvis og faller tilnærmelsesvis 50 % på henholdsvis timer hos voksne eller timer hos barn. Fortsatt absorpsjon av fentanyl fra huden gir en saktere reduksjon av serumkonsentrasjonen enn det som sees etter en intravenøs infusjon. Rundt 75 % av fentanyl utskilles i urinen, mest som metabolitter med mindre enn 10 % som uendret virkestoff. Ca. 9 % av dosen gjenfinnes i fæces, primært som metabolitter. Farmakokinetikk i spesielle grupper Eldre og svekkede pasienter kan ha redusert clearance av fentanyl hvilket fører til forlenget terminal halveringstid. Hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, kan clearance av fentanyl endres fordi endringer av plasmaproteiner og metabolsk clearance resulterer i økte serumkonsentrasjoner. Pediatriske pasienter Justert for kroppsvekt viser clearance (l/t/kg) hos pedriatriske pasienter seg å være 82 % høyere hos barn fra 2 til 5 år og 25 % høyere hos barn fra 6 til 10 år sammenlignet med barn fra 11 til 16 år som synes å ha samme clearance som voksne. Det er tatt hensyn til disse funnene ved bestemmelse av doseanbefalinger for pediatriske pasienter. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet. Dyrestudier har vist

15 redusert fertilitet og økt mortalitet hos rottefostre. Teratogene effekter har imidlertid ikke blitt påvist. Langtids karsinogenitetsstudier har ikke blitt utført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Matrikskomponenter: Aloe Vera bladekstraktolje på basis av tokoferolacetat fra soyaolje Pentaerytritolester fra hydrogenert harpiks Poly (2-etylheksylakrylat,vinylacetat) (50:50) Beskyttelse: Polyesterfolie Bakfolie med avtrykk: Polyetylentereftalatfolie, trykkfarge 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet har ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvert depotplaster er pakket for seg i en forseglet, barnesikker pose. Posen er satt sammen av forskjellige lag, polyester, aluminiumsfolie og surlyn, og er forseglet. Pakningsstørrelser på 4, 5, 8, 10, 16 eller 20 depotplastre Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Høye mengder virkestoffer forblir i depotplastrene selv etter bruk. Brett brukte depotplastre sammen med de klebrige overflatene inn og avhend det sikkert, eller send det om mulig tilbake til apoteket. Plastre som ikke er brukt må avhendes etter konsultasjon med apoteket.

16 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) Fentanyl Orion 12 mikrogram/time depotplaster: Fentanyl Orion 25 mikrogram/time depotplaster: Fentanyl Orion 50 mikrogram/time depotplaster: Fentanyl Orion 75 mikrogram/time depotplaster: Fentanyl Orion 100 mikrogram/time depotplaster: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO