Tilleggsrapport: Forekomst av hematologisk kreft ved Rosenborglaboratoriene, NTNU

Transkript

1 Tilleggsrapport: Forekomst av hematologisk kreft ved Rosenborglaboratoriene, NTNU Petter Kristensen 1,2, Bjørn Hilt 3,4, Kristin Svendsen 3,4, Tom K Grimsrud 5 1 Statens arbeidsmiljøinstitutt, Oslo 2 Universitetet i Oslo 3 Arbeidsmedisinsk avdeling, St. Olavs hospital, Trondheim 4 NTNU, Trondheim 5 Kreftregisteret, Oslo St. Olavs Hospital HF Universitetssykehuset i Trondheim ARBEIDSMEDISINSK AVDELING Statens arbeidsmiljøinstitutt, Oslo, 12 desember 2007 (

2 Sammendrag Denne rapporten er et tillegg til vår rapport fra februar Tillegget består i at vi har undersøkt kreftforekomsten blant dem som studerte eller arbeidet ved Rosenborglaboratoriene i tidlige år, i årene før dem som var inkludert i forrige rapport. Samlet sett understøtter denne tilleggsundersøkelsen de fleste av funnene som kom fram i forrige rapport. I analysen blant 964 ansatte og studenter fra disse tidlige årene ble det ikke funnet økt risiko for hematologisk kreft (benmargs- og lymfekreft). Sett i sammenheng med resultatene i den første rapporten er det ikke grunn til å anta at generelt virke på Rosenborg innebar noen overrisiko for hematologisk kreft. Vi finner en viss overrisiko i de samme undergruppene som hadde økt risiko i forrige rapport, det vil si blant ansatte/stipendiater og de studentene som deltok i laboratoriekurs med angitt bruk av benzen og fikseringsmidler. I sterkest grad gjelder dette leukemi. Funnene i tilleggsrapporten støtter altså hovedrapporten og forsterker inntrykket av en skjev fordeling av hematologisk kreft blant dem som har vært knyttet til Rosenborg. Vi kan ikke gi en konkret forklaring på skjevfordelingen, og spesielt ikke utelukke en kjemisk eksponering knyttet til laboratoriene. Denne rapporten gir resultatene av en undersøkelse av kreftforekomst blant 964 personer som har studert eller arbeidet ved biologiske og kjemiske laboratorier på Rosenborg (NTNU) fra disse ble etablert i Den er et tillegg til vår rapport av 14. februar 2007 (1). Vi vil vise til rapporten av februar 2007 som Rosenborg 1 og den nåværende rapporten som Rosenborg 2. Vesentlige deler av bakgrunnen og hensikten med studien og andre forhold er ikke endret fra Rosenborg 1 og blir derfor ikke gjentatt i Rosenborg 2. Krefttilfellene er registrert i Kreftregisteret i tiden mellom startåret for den enkelte på Rosenborg til utgangen av Rosenborg 2 ble igangsatt fordi det heftet et viktig forbehold ved Rosenborg 1, ved at kreftrisikoen hos dem som studerte og arbeidet ved Rosenborg mellom opprettelsen i 1960 til slutten av 1970-tallet har vært ukjent. Resultatene i Rosenborg 2 viser at forekomsten av hematologisk kreft var nær den forventede. I Kreftregisteret ble det avdekket 13 nye tilfeller av hematologisk kreft mot 10,8 forventet. Resultatene, sett i sammenheng med Rosenborg 1, gir ytterligere støtte for at opphopningen som ga støtet til Rosenborgsaken ikke utgjør toppen av et isfjell. Det var fortsatt forskjeller i forekomsten av hematologisk kreft mellom undersøkte undergrupper i Rosenborg 2. Mønsteret har likhetstrekk med Rosenborg 1 med høyest overrisiko blant ansatte/stipendiater og blant dem som hadde tatt basiskurset K2 i organisk kjemi. Det ble funnet tre tilfelle av hematologisk kreft blant 76 ansatte/stipendiater med en standardisert insidensratio (SIR) på 3,4 (95% konfidensintervall (KI) 0,7-9,9). På basis av åtte tilfelle blant 464 som hadde tatt kurset K2 var SIR moderat forhøyet (1,6; 95% KI 0,7-3,1). En særlig høy risiko ble funnet for kombinasjonen av ansettelse og deltakelse i kurset K2. Alle disse tre resultatene er i samsvar med resultatene fra Rosenborg 1. Slår man sammen Rosenborg 1 og 2 var kurset K2/K20 fortsatt assosiert med hematologisk kreft (16 tilfelle; SIR 2,0; 95% KI 1,1-3,2) og fortsatt sterkest for leukemi (7 tilfelle; SIR 3,0; 95% KI 1,2-6,2). Resultatene i Rosenborg 2 mht overrisiko assosiert med K2/K20 var ikke knyttet til bestemte tidsavsnitt for studier og sykdomsoppfølging. Resultatene i undergruppene er i stor grad i samsvar med Rosenborg 1 og gir således en viss støtte til antakelsen om at faktorer ved Rosenborglaboratoriene kan forklare enkelte av sykdomstilfellene, spesielt leukemi. Vi vil likevel fortsatt peke på at resultatene må tolkes med forsiktighet: Denne undersøkelsen har bare grove opplysninger om eksponering, og den gir derfor ikke holdepunkter til å identifisere spesifikke årsaker, selv om det i en viss utstrekning har forekommet bruk av kjente kreftfremkallende agens. 2

3 Innledning Bakgrunn I det vesentlige vises det til tilsvarende kapittel i Rosenborg 1 (1). I rapporten til Rosenborg 1 pekte vi på en viktig usikkerhet ved resultatene. Resultatene antydet at totalrisiko for hematologisk kreft var som forventet, men de som hadde studert eller arbeidet på Rosenborg i de tidlige årene var ikke inkludert. Vi anbefalte derfor at NTNU vurderte å etablere pålitelige personlister for studenter og ansatte fra 1960 til hhv og NTNU fulgte opp dette og leverte i juni 2007 lister over omtrent 1000 studenter og ansatte fra de tidlige årene. I Rosenborg 1 pekte kjemikurset K2/K20 seg ut, vi anbefalte i vår rapport at NTNU gjennomførte en grundigere kartlegging og klarlegging av eksponeringsforhold. Her ble ikke bare oversikt over kjemikaliene og analyseprosedyrene etterspurt, men også tilretteleggingen av arbeidet over en periode som inkluderte både etablering, vekst og stengning av Rosenborglaboratoriene. NTNU fulgte også opp dette og overleverte et notat om dette datert 22. mai Et tredje punkt som kom opp i kjølvannet av Rosenborg 1 var spørsmålet om en observert forhøyet forekomst av hudkreft. Fra ansatte ved NTNU ble det reist spørsmål om dette kunne skyldes eksponering for ultrafiolett (UV) stråling fra utstyr som ble brukt ved laboratoriene. NTNU utarbeidet i mai 2007 en oversikt over laboratoriekurs hvor slikt utstyr ble brukt, og gjorde det dermed mulig å estimere om det var en slik sammenheng. Hensikt med Rosenborg 2 Hensikten med den foreliggende undersøkelsen var å gi et ytterligere bidrag til å belyse forhold omkring forekomsten av hematologisk kreft ved Rosenborglaboratoriene. Det er særlig to spørsmål som er vurdert: 1. Har de som hadde sitt virke på Rosenborg på og 1970-tallet hatt noen overrisiko for hematologisk kreft? 2. Vil resultatene blant undergrupper i Rosenborg 2 være i samsvar med resultatene i Rosenborg 1 som viste overrisiko for ansatte/stipendiater og deltakere i kurset K2/K20? I tillegg ville vi undersøke om overrisikoen for melanom og annen hudkreft også var å finne i Rosenborg 2, og om disse kreftformene i Rosenborg 1 og 2 samlet viser noen sammenheng med laboratoriekurs med bruk av UV-utstyr? 3

4 Metode Praktisk gjennomføring og organisering Prosjektet er et fortsatt samarbeid mellom Statens arbeidsmiljøinstitutt (STAMI), Arbeidsmedisinsk avdeling (AMA), St. Olavs hospital og Kreftregisteret. Medarbeidere er fortsatt: Professor dr.med. Petter Kristensen (STAMI, prosjektleder) Professor dr. med. Bjørn Hilt (AMA, St. Olavs hospital) Førsteamanuensis dr. ing. Kristin Svendsen, (AMA, St. Olavs hospital, senere arbeid ved Institutt for industriell økonomi og teknologiledelse, NTNU) Forsker dr. med. Tom K Grimsrud, Kreftregisteret Populasjonen, kohortetablering NTNU sendte i juni 2007 flere datafiler til STAMI. Disse er grunnlaget i etablering av den kohorten av studenter og ansatte/stipendiater som er undersøkt med hensyn til kreftforekomst. Oversikten over studenter omfattet alle som gikk opp til eksamen i relevante emner i perioden Utgangspunktet var omtrent kartotekkort som ble gjennomgått manuelt. Kortkartoteket omfattet alle studenter fra 1961 og fram til midten på 1970-tallet, også humanister, samfunnsvitere og realister fra fag som matematikk, fysikk og statistikk, og studenter som tok forberedende prøver. Studenter med kjemi, zoologi, botanikk og biologi utgjorde knapt 1000 personer. Som i Rosenborg 1 ble det angitt hvilke kurs og aktiviteter den enkelte student hadde deltatt i, men i motsetning til Rosenborg 1 inkluderte ikke Rosenborg 2 studenter som hadde meldt seg opp til aktiviteter uten å gå opp til eksamen. Grunnen til dette var at NTNU hadde makulert emnekort hvor studenten ikke hadde gått opp til eksamen. Oversikten over ansatte mellom 1960 og 1982 var basert på en matrikkel over ansatte i disse årene. Oversikten over ansatte som ble oversendt fra NTNU inneholdt til dels personer som også hadde deltatt i Rosenborg 1. Det var bare én stipendiat i Rosenborg 2 (i Rosenborg 2 brukes benevnelsen stipendiat synonymt med doktorgradskandidat). I tillegg til listene over studenter og ansatte med fødselsnummer var det også opplysninger på 20 personer uten fødselsnummer. Filene ble bearbeidet på STAMI og det ble lagt inn data på aktivitet ved Rosenborg og øvrige variabler. En fil på 1051 ble oversendt Kreftregisteret for kobling. I denne filen var det 26 dubletter og 16 som hadde deltatt i Rosenborg 1. Kreftregisteret fant identiteten på fem av de med ukjent fødselsnummer, som samlet ga ( ) 1014 personer. Herfra ble trukket 50 personer med ugyldig fødselsnummer (48 personer), navn og fødselsnummer som ikke var i samsvar med hverandre (en person), og ugyldig startdato ved Rosenborg (en person). Dermed var det 964 deltakere som ble analysert. Tabell 1 viser at deltakerne i Rosenborg 2 var født tidligere enn deltakerne i Rosenborg 1, og at kjønnsfordelingen var forskjellig. Som i Rosenborg 1 er populasjonen dominert av studenter. Stipendiaten er inkludert i ansattgruppen. Variabler Vi kategoriserte personene i arbeidsfilen etter bakgrunnsvariabler og registrerte aktiviteter i NTNUs filer, og med data på eventuell kreft, emigrasjon og død. Bakgrunnsvariabler var kjønn og fødselsår. Aktiviteter som ble klassifisert var angitt med start- og sluttår og inndelt i aktivitetskategori (student, ansatt/stipendiat) og fagområde (kjemi, biologiske fag med undergruppe botanikk). Fagområde for studenter var basert på klassifisering av 176 ulike fagemner. Som i Rosenborg 1 var aktiviteter til spesifikke grupper av kjemikalier basert på fagemneinformasjonen fra NTNU i 2004, hvor kodingen ble foretatt før koblingen mot 4

5 Kreftregisteret. Bruk av benzen ble knyttet til kurset K2 (K20 startet opp etter 1976). Fikseringsvæskene glutaraldehyd, formaldehyd og etanol ble knyttet til emnekodene Z14, BI312, BIO220, Z1, Z20 og Z101. UV-stråling var basert på angivelsene fra NTNU i 2007 og ble knyttet til kursene K2, K2B, K20, K22, K24, K52, K120, K224, K252, MNKKJ120 og MNKKJ252. Det aktuelle UV-utstyret var bokser og i noen grad håndlamper for bruk i tynnsjiktskromatografi. Tabell 1 viser at nær halvparten har deltatt i kurset K2 og UV-relaterte kurs og nær en av fem hadde gått opp til eksamen i kurs med fikseringsmidler. Tabell 1 Fordeling av bakgrunnskjennetegn og aktiviteter blant studenter og ansatte/stipendiater ved Rosenborglaboratoriene, NTNU: Rosenborg 2 Kjønn Fødselsår Kategori Antall Prosent Kvinner ,2 Menn ,8 Før , , , og senere ,7 Gruppe* Student ,4 Ansatt/stipendiat 76 7,9 Fagområde* Kjemi ,6 Biologi ,9 -herunder botanikk ,9 Studiefag (studenter)* K2/K ,1 Fikseringsmidler ,5 UV-stråling ,5 Total * Kategoriene er ikke gjensidig utelukkende I Kreftregisteret ble koblingen gjennomført som i Rosenborg 1. Det ble påført data på eventuell kreftdiagnose (lokalisasjon, morfologikode, histologikode) og med diagnosetidspunkt. Diagnoser ble kategorisert etter Kreftregisterets standard (en modifisert versjon av ICD-7), med unntak av hematologisk kreft, der man fulgte en ny inndeling basert på ICDO-3. Her deles hematologisk kreft i to hovedgrupper, lymfomer som springer ut fra lymfevev og benmargskreft som springer ut fra benmargen. De viktigste undergruppene av lymfomer er Hodgkins sykdom (HD) og non- Hodgkins lymfom (NHL). De viktigste undergruppene av benmargkreft er leukemier og multipelt myelom (MM). Tidspunkt for eventuell emigrasjon eller død ble registrert. 5

6 Analyse Oppfølging på insident (nydiagnostisert) kreft startet 1. juli i året med oppstart som student eller ansatt/stipendiat ( ). For dem som inngikk i flere kategorier ble oppstart regnet for det tidspunktet som ble registrert først. Oppfølgingen pågikk til datoen som kom først av død, emigrasjon eller 31. desember Analysene var basert på standard metoder. Vi regnet ut rater (synonymt med insidens og insidensrate; antall observerte krefttilfeller pr personår under observasjon) som mål på sykdomsforekomst i undersøkte grupper. Personår under observasjon er summen av antall år vi har fulgt den enkelte deltager med hensyn til kreftforekomst. For denne perioden beregnet vi forventet antall tilfeller blant deltakerne og undergrupper basert på nasjonale alders-, kjønns- og periodespesifikke rater. Forholdet mellom antall observerte tilfeller og det forventede antall (O/E) utgjør standardisert insidensratio (SIR). Dette er en metode med indirekte standardisering som tar hensyn til kjønnsfordeling, aldersfordeling og observasjonsperiode i den undersøkte populasjonen. En SIR på 1 ( nullverdien ) betyr at observert rate er lik landsraten, SIR <1 angir at raten er lavere enn landsgjennomsnittet og SIR >1 angir høyere rate enn landsgjennomsnittet. Under antakelsen av en Poissonfordeling ble det beregnet 95% konfidensintervaller (KI) til SIR-estimatene. KI gir et mål på graden av usikkerhet knyttet til tilfeldig variasjon, noe som er særlig problematisk når tallet på individer er lavt. I praksis kan SIR i denne undersøkelsen tolkes som et mål på relativ risiko i forhold til landsgjennomsnittet. Bruk av SIR-estimater er et standardmål for assosiasjon, det vil si forekomst (insidens) i forhold til det nasjonale gjennomsnitt og ble brukt i hovedanalysene som baserte seg på de forhåndshypotesene vi hadde. I likhet med analysene i Rosenborg 1 analyserte vi assosiasjonene i undergrupper av år for start av oppfølging og for oppfølgingsperiode. I tillegg sammenliknet vi rater i undergrupper i multivariate modeller hvor vi også justerte for fødselsår, kjønn og andre faktorer. Slike interne analyser av assosiasjoner (det vil si intern sammenligning uten bruk av nasjonale rater) ble gjennomført i såkalt Poissonregresjon med estimering av ratekvotienter (synonym med rate ratio; RR) med 95% KI. RR kan i likhet med SIR tolkes som et mål på relativ risiko. Hovedinteressen vår var å gjennomføre de samme analysene som i Rosenborg 1, med hovedvekt på hematologiske kreftformer (ICDO ) og undergrupper av disse, og assosiasjonene mellom hematologisk kreft og de kategoriene som ble identifisert i forkant og som er anført ovenfor. I forbindelse med rapportering av resultatene for Rosenborg 1 ble det reist spørsmål om den høye forekomsten av malignt melanom og annen hudkreft kunne ha sammenheng med bruk av utstyr som førte til eksponering for UV-stråler. Disse assosiasjonene er derfor analysert for Rosenborg 1 og 2 samlet. Habilitet, interessekonflikt Kristin Svendsen arbeider nå ved Institutt for industriell økonomi og teknologiledelse, NTNU. Bjørn Hilt har bistilling som professor II ved Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin ved DMF, NTNU. Petter Kristensen er statlig ansatt (STAMI er et statlig finansiert institutt under AID), og har bistilling som professor II ved Universitetet i Oslo. Prosjektdeltakerne har på flere måter en nærhet til Rosenborgsaken. De fleste av oss har kjent eller vært kolleger med en eller flere av de som har fått hematologisk kreft. Vi har også en førstehånds kjennskap til lignende laboratorievirksomhet som ved Rosenborg fra vår egen studietid. Kristin Svendsen var vit.ass. ved Rosenborg i perioden Deler av driftsutgiftene er dekket av NTNU. 6

7 Resultater Det totale kreftbildet De 964 deltakerne ble fulgt opp over totalt personår. Det ble registrert 17 (1,8 %) emigrerte og 96 (10,0 %) døde i oppfølgingsperioden. Hos 111 personer ble det i alt observert 120 meldte krefttilfeller mot 134,3 forventede tilfeller som ga en estimert SIR på 0,9 (95 % KI 0,8-1,1) De registrerte krefttilfellene, slått sammen for Rosenborg 1 og 2 for utvalgte grupper av kreftsykdom og totalkreft, vises i tabell 2. SIR for føflekkreft (malignt melanom), annen hudkreft (plateepitelkarsinom i hud) og brystkreft er moderat forhøyet, mens insidensen for tykktarmskreft og lungekreft er halvparten av det forventede. Tabell 2 Observerte og forventede tilfeller av kreft og utvalgte kreftlokalisasjoner blant studenter og ansatte/doktorgradskandidater ved Rosenborglaboratoriene, NTNU: Rosenborg 1 og 2 ICD-7 ICDO-3 Kode Lokalisasjon* Observert Forventet SIR 95% KI 153 Tykktarm 8 15,7 0,5 0,2-1,0 162 Lunge 11 20,5 0,5 0,3-1,0 170 Bryst 33 24,0 1,4 0,9-1,9 190 Malignt melanom 34 21,4 1,6 1,1-2,2 191 Hud unntatt melanom 12 7,6 1,6 0,8-2,8 206 Lymfomer 13 13,2 1,0 0,5-1,7 207 Benmarg 12 8,9 1,3 0,7-2, Total ,8 1,0 0,9-1,1 Hematologisk kreftsykdom To kvinner og 11 menn i Rosenborg 2 fikk hematologisk kreft under oppfølgingen. Fordelingen av de observerte 13 tilfellene på kreftlokalisasjon og populasjonskategorier er angitt i tabell 3. Forekomsten av hematologisk kreft i alt var nær opp til det forventede med en SIR på 1,2 (95% KI 0,6-2,0). SIR var 1,0 for lymfom og 1,4 for benmargkreft. Det var variabilitet i forekomsten i ulike undergrupper med et forhøyet SIR-estimat på 3,4 (95% KI 0,7-9,9) blant de 76 i ansatte/stipendiatgruppen. Tallet er beheftet med usikkerhet pga det lave antall individer. Samlet i Rosenborg 1 og 2 var det noe flere kvinner enn menn, men likevel en klar mannsovervekt av hematologisk kreft, fem kvinner og 20 menn. Imidlertid var det en klar mannsovervekt blant studentene de tidlige årene og mennene var derfor født tidligere og hadde lengre oppfølgingstid. RR-estimatet for kjønn (mann, referanse kvinne) justert for fødselsår var 1,9 (95% KI 0,7-5,6). 7

8 Tabell 3 Hematologisk kreft fordelt etter populasjonskategorier og kreftlokalisasjon ved Rosenborglaboratoriene, NTNU: Rosenborg 2 Kategori Antall Personår Observert Forventet SIR 95% KI Student kun ,9 1,0 0,5-1,9 Lymfom (206) 4 5,3 0,8 0,2-1,9 Benmarg (207) 6 4,7 1,3 0,5-2,8 Ansatt/stipendiat kun ,7 3,0 0,3-10,9 Lymfom (206) 1 0,3 3,2 0,1-18,1 Benmarg (207) 1 0,4 2,8 0,1-15,8 Ansatt/stipendiat + student ,2 4,4 0,0-24,8 Lymfom (206) 1 0,1 7,9 0,0-44,4 Benmarg (207) 0 0,1 0,0 0,0-37,0 Alle ansatte/stipendiater ,9 3,4 0,7-9,9 Lymfom (206) 2 0,4 4,6 0,6-16,6 Benmarg (207) 1 0,5 2,2 0,1-12,3 Alle studenter ,4 1,1 0,5-1,9 Lymfom (206) 5 5,4 0,9 0,3-2,2 Benmarg (207) 6 4,8 1,3 0,5-2,8 Total ,8 1,2 0,6-2,0 Lymfom (206) 6 5,7 1,0 0,4-2,3 Benmarg (207) 7 5,1 1,4 0,6-2,8 I tabell 4 gjengis resultatene for hematologisk kreft separat for Rosenborg 1 og 2 og slått sammen. Blant de 7909 som hadde vært studenter var SIR nær forventningsverdien, mens SIR for ansatte/stipendiater var 2,8 (95% KI 1,1-5,8) basert på sju observerte tilfelle. I motsetning til Rosenborg 1 var det en overvekt av hematologisk kreft i ansatte og studenter med kjemibakgrunn i Rosenborg 2, men samlet for Rosenborg 1 og 2 var det ikke distinkte SIR-forskjeller mellom fagområdene. Også hematologisk kreft i gruppen K2/K20 var forhøyet (16 observerte tilfelle; SIR 2,0; 95% KI 1,1-3,2). For ansatte/stipendiater var forekomsten høyere i Rosenborg 2 enn i Rosenborg 1, mens det omvendte var tilfelle for K2/K20. Også gruppen med deltakelse i kurs med fikseringsmidler hadde en fordoblet SIR, men dette var basert på bare fire tilfelle. I analyse med intern referanse (Poissonregresjon) fant vi at både kategorien ansatt/stipendiat og deltakere i K2/K20 var markant forhøyet når Rosenborg 1 og 2 ble slått sammen. For ansatt/stipendiatgruppen var RR 4,3 (95% KI 1,7-10,6), for K2/K20-gruppen var den 3,5 (1,5-8,2) (justert innbyrdes og for kjønn og fødselsår). Vi gjennomførte også Poissonanalyse etter å ha trukket ut de som utgjorde det opprinnelige clusteret i Rosenborgsaken. RR-estimatene justert tilsvarende ble da 2,0 (0,6-7,4) for kategorien ansatt/stipendiat og 2,6 (1,0-6,7) for K2/K20- kategorien. 8

9 Tabell 4 Hematologisk kreft fordelt på gruppe, fagområde og studiefag ved Rosenborglaboratoriene, NTNU: Rosenborg 1 og 2 Kategori Antall Personår Observert Forventet SIR 95% KI Gruppe* Student Rosenborg 1 og ,7 1,1 0,7-1,7 Rosenborg ,3 1,2 0,6-2,0 Rosenborg ,4 1,1 0,5-1,9 Ansatt/stipendiat Rosenborg 1 og ,5 2,8 1,1-5,8 Rosenborg ,6 2,5 0,7-6,3 Rosenborg ,9 3,4 0,7-9,9 Fagområde* Kjemi Rosenborg 1 og ,8 1,4 0,8-2,1 Rosenborg ,0 1,1 0,5-2,1 Rosenborg ,7 1,6 0,8-2,9 Biologi Rosenborg 1 og ,7 0,9 0,5-1,7 Rosenborg ,4 1,4 0,6-2,7 Rosenborg ,3 0,4 0,1-1,4 Herunder botanikk Rosenborg 1 og ,2 0,8 0,3-1,9 Rosenborg ,7 1,5 0,4-3,7 Rosenborg ,5 0,3 0,0-1,6 Studiefag* K2/K20 Rosenborg 1 og ,0 2,0 1,1-3,2 Rosenborg ,9 2,7 1,2-5,4 Rosenborg ,1 1,6 0,7-3,1 Fikseringsmidler Rosenborg 1 og ,0 2,0 0,6-5,2 Rosenborg ,5 3,8 0,5-13,8 Rosenborg ,5 1,4 0,1-4,9 Total Rosenborg 1 og ,1 1,1 0,7-1,7 Rosenborg ,3 1,1 0,6-1,9 Rosenborg ,8 1,2 0,6-2,0 * Kategoriene er ikke gjensidig utelukkende 9

10 Tabell 5. Hematologisk kreft fordelt på gruppe og deltakelse i kurset K2/K20 ved Rosenborglaboratoriene, NTNU: Rosenborg 1 og 2 Gruppe/kursdeltakelse Antall Observert Forventet SIR (95% KI) Kun studenter Aldri K2/K ,5 0,5 0,2-1,1 K2/K ,2 1,5 0,8-2,6 Alle ,6 0,9 0,5-1,4 Ansatt/stipendiat Aldri K2/K ,0 1,5 0,3-4,3 K2/K ,5 8,5 2,3-21,7 Alle ,5 2,8 1,1-5,8 Total ,1 1,1 0,7-1,7 I tabell 5 er forekomsten av hematologisk kreft i Rosenborg 1 og 2 fordelt på begge gruppene med økt risiko ansatt/stipendiat og kurset K2/K20. Ansatt/stipendiatgruppen hadde en klart forhøyet SIR på 2,8 mens SIR for de som kun hadde vært studenter var 0,9. For begge disse gruppene var det en markant forskjell i SIR-estimatene for de med og uten kurset K2/K20. Denne forskjellen var sterkest for ansattgruppen. SIR for kombinasjonen av K2/K20 og ansattkategorien var markant høyest, men er basert på små tall. Undergrupper av hematologisk kreftsykdom De sju observerte tilfellene av benmargskreft i Rosenborg 2 utgjorde fire leukemier, to tilfeller av multippelt myelom (MM) og ett tilfelle av myelodysplastisk sykdom. Alle de seks tilfellene av lymfom var av non-hodgkins typen (NHL) mens det ikke var noen tilfelle av Hodgkins lymfom (HD). To av leukemiene var av akutt myeloid type (AML) og to var kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Alle de fire leukemiene og fire av de seks NHL-tilfellene hørte til K2-gruppen. Tabell 6 Undergrupper av hematologisk kreft* fordelt etter kategori av deltakelse i kurset K2/K20 ved Rosenborglaboratoriene, NTNU: Rosenborg 1 og 2 Kategori Rosenborg 2 Rosenborg Obs. Forv. SIR 95% KI Obs. Forv. SIR 95% KI Ikke K2/K20 (N=500, personår) (N=6296, personår) Leukemi 0 1,8 0,0 0,0-2,1 2 3,8 0,5 0,1-1,9 MM 2 0,9 2,2 0,2-7,8 2 1,7 1,2 0,2-6,0 NHL 2 2,6 0,8 0,1-2,7 4 5,4 0,7 0,2-1,9 HD 0 0,5 0,0 0,0-8,1 0 2,5 0,8 0,1-2,8 Total 5 5,8 0,9 0,3-2,1 9 14,1 0,6 0,3-1,2 K2/K20 (N=464, personår) (N=1857, personår) Leukemi 4 1,6 2,5 0,7-6,4 7 2,3 3,0 1,2-6,2 MM 0 0,8 0,0 0,0-4,6 0 1,0 0,0 0,0-3,7 NHL 4 2,3 1,7 0,5-4,4 6 3,8 1,6 0,6-3,4 HD 0 0,4 0,0 0,0-8,5 3 1,2 2,6 0,5-7,5 Total 8 5,1 1,6 0,7-3,1 16 8,0 2,0 1,1-3,2 * Ett tilfelle av myelodysplastisk sykdom er inkludert i totalene for kategoriene uten K2/K20 10

11 Det var få forventede tilfeller av disse undergruppene av hematologisk kreft og de fleste analysene i undergrupper vil derfor ikke være så informative. I tabell 7 er resultatene for Rosenborg 1 og 2 samlet angitt etter deltakelse i basiskurset i organisk kjemi (K2/K20). Forhøyete SIR-verdier var begrenset til deltakere i K2/K20, og de høyeste SIR-verdiene for både Rosenborg 1 og 2 ble funnet for leukemier. SIR-verdiene for K2-deltakere i Rosenborg 2 var ikke like høye som for K2/K20- deltakere i Rosenborg 1 for leukemier. Likevel var leukemi-sir klart forhøyet for K2/K20- deltakere i Rosenborg 1 og 2 (syv observerte tilfelle; SIR 3,0; 95% KI 1,2-6,2). De fire leukemitilfellene hos K2/K20-deltakere i Rosenborg 2 var fordelt på to AML og to KLL. Det vil si at sju av de i alt ni leukemitilfellene og tre av de i alt fire AML-tilfellene i Rosenborg 1 og 2 ble funnet hos deltakere i K2/K20. Poissonregresjon av assosiasjoner mellom K2/K20 og leukemier/aml, justert for fødselsår og kjønn, er vist i tabell 7. Estimatene viser en sterk assosiasjon for både leukemi (RR=6,1) og AML (RR=6,3), men tallene er små og estimatene er lite stabile. Tabell 7 Assosiasjoner mellom leukemi samlet og AML, og laboratoriekurset K2/K20: Rosenborg 1 og 2 Kategori Antall Prosent Leukemi AML Obs. RR* (95% KI) Obs. RR* (95% KI) Ikke K2/K ,2 2 1 Referanse 1 1 Referanse K2/K ,8 7 6,1 1,2-30,8 3 6,3 0,6-68,1 *Justert for kjønn og fødselsår Hematologisk kreftsykdom i ulike tidsavsnitt, latenstid Personene med registrert hematologisk kreft i Rosenborg 2 var født mellom 1920 og 1950 (median fødselsår 1940). Året for start på studier eller ansettelse lå mellom 1960 og 1981 (median 1968) og de fikk kreftdiagnosen mellom 1975 og 2003 (median 1994). Tiden mellom start på Rosenborg og diagnosen var mellom ni og 36 år (median 25 år) og skilte seg dermed vesentlig fra tilsvarende tall i Rosenborg 1 hvor det gjennomgående var kortere latenstid. SIR-resultatene for hematologisk kreft etter startår på Rosenborg viser liten variasjon (tabell 8). Heller ikke forekomst i ulike kategorier av diagnoseperiode (oppfølging) viste noe klart mønster eller opphopning, men forekomst høyere enn forventningsverdien var begrenset til og tallet (tabell 9). I den siste perioden, , ble det diagnostisert seks tilfelle av hematologisk kreft for Rosenborg 1 og 2 samlet, med en SIR på 0,6 (0,2-1,3). I kategorien K2/K20 var det samlet i Rosenborg 1 og 2 fire tilfelle diagnostisert i (SIR 1,1; 95% KI 0,3-2,9). 11

12 Tabell 8 Total hematologisk kreftsykdom (ICDO ) fordelt etter startår som student/ansatt ved Rosenborglaboratoriene, NTNU: Rosenborg 2 Startår Antall Personår Observert Forventet SIR 95% KI ,5 1,1 0,3-2, ,5 1,4 0,5-3, ,4 1,2 0,3-3, ,4 0,0 0,0-8,7 Total ,8 1,2 0,6-2,0 Tabell 9 Total hematologisk kreftsykdom (ICDO ) fordelt etter diagnoseperiode blant studenter og ansatte/stipendiater ved Rosenborglaboratoriene, NTNU: Rosenborg 2 Periode Personår Observert Forventet SIR 95% KI ,2 0,0 0,0-17, ,8 1,2 0,0-6, ,7 2,3 0,6-6, ,8 1,6 0,6-3, ,3 0,5 0,1-1,7 Total ,8 1,2 0,6-2,0 Hudkreft (malignt melanom og annen hudkreft) Det var 12 observerte tilfelle av malignt melanom i Rosenborg 2 mot 8,7 forventet (SIR 1,4; 95% KI 0,7-2,4). Det ble registrert fire andre tilfeller av hudkreft (ICD-7 191) mot 4,5 forventet (SIR 0,9; 95% KI 0,2-2,3). Når Rosenborg 1 og 2 slås sammen var fortsatt begge kreftformene moderat forhøyet, og mest robust for melanom (tabell 1). I Poissonregresjon ble assosiasjonene med UVkursene analysert (tabell 10). Melanom hadde en RR som lå nær referanseverdien, mens RR var 0,5 for annen hudkreft. Det siste estimatet var imidlertid basert på små tall. Tabell 10 Assosiasjoner mellom hudkreft (melanom (190) og annen hudkreft (191)) og laboratoriekurs med angitt bruk av UV-utstyr, Rosenborg 1 og 2 Kategori Antall Prosent Melanom (190) Annen hudkreft (191) Obs. RR* (95% KI) Obs. RR* (95% KI) Ikke UV-kurs , Referanse 9 1 Referanse UV-kurs ,4 15 1,2 0,6 2,3 3 0,5 0,1 1,7 *Justert for kjønn og fødselsår 12

13 Diskusjon Vi viser også til diskusjonskapitlet i Rosenborg 1. Hovedfunnene I likhet med Rosenborg 1 fant vi at forekomsten av hematologisk kreft i hele den undersøkte populasjonen i Rosenborg 2 ikke var høyere enn i den norske totalbefolkningen. Forekomsten var imidlertid også i Rosenborg 2 ujevnt fordelt i undergrupper. Høyest risiko ble funnet i den lille gruppen av ansatte. Det var også markante forskjeller i insidensen av hematologisk kreft innen undergrupper av studentene, og mønsteret var ganske likt det som ble funnet i Rosenborg 1, det vil si blant dem som hadde fulgt laboratoriefag i organisk kjemi grunnfag (K2) og kursene med bruk av fikseringsmidler. En spesielt høy risiko ble funnet i gruppen av ansatte/stipendiater som også hadde gjennomført kurset K2. Assosiasjonene med K2 var sterkest for leukemier, men estimatet var usikkert. Vi har ingen informasjon om hvilke kjemikalier som ble brukt på K2 før 1975, og ingen informasjon om ansattes eksponering. For kurs med bruk av UV-utstyr fant vi ikke holdepunkter for at noen av de to var assosiert med økt forekomst av malignt melanom og annen hudkreft. Intern validitet I en observasjonsstudie som denne er det viktig å vurdere kritisk om vi kan stole på resultatene (estimatene på SIR og RR). Er resultatene valide? Som i Rosenborg 1 er det flere forhold som må vurderes. De viktigste er om det er selektivt bortfall i den undersøkte populasjonen eller mangelfull kvalitet av data av en slik karakter at de vil generere falske resultater. Etableringen av populasjonen i Rosenborg 2 har vært gjennomført på en arbeidskrevende måte ved manuell gjennomgang av omtrent kartotekkort. NTNU har vurdert hvor kritisk kvaliteten i denne prosessen er, og forsikret om at de hadde satt inn erfarne og pålitelige folk. Likevel kan vi ikke regne med at en slik vanskelig og krevende prosess blir perfekt utført, heller ikke at kartotekene over studenter og ansatte er helt korrekte. NTNU opplyser at de som gjennomførte denne sorteringen ikke hadde opplysninger om sak eller berørte personer som skulle påvirke registreringen. Det skal også bemerkes at det ikke synes å ha vært fullstendighet i kartotekkortene før i 1961, med bare få registreringer av studenter i Endelig er det verdt å merke seg at kortene for de som meldte seg opp til studentaktiviteter uten å gå opp til eksamen var makulert. Vi har vurdert mulighetene for at det har vært bortfall, og om dette kan ha vært selektivt mht. utfallet (hematologisk kreft). Vi vet at tre av de åtte som utgjør clusteret som utløste Rosenborgsaken var ansatte og/eller studenter i de tidlige årene, og derfor skulle være med i Rosenborg 2. Når dette ble kontrollert fant vi at én av de tre ikke var med i studiepopulasjonen. NTNU gikk tilbake og undersøkte dette, og fant at vedkommende hadde kartotekkort som student og skulle ha vært inkludert. Denne feilen har ført til at ett tilfelle av hematologisk kreft ikke har vært tatt med. Sannsynligvis har også et ukjent antall andre med eller uten kreft ikke blitt inkludert. Andelen av deltakere i Rosenborg 2 som helhet er ganske nær det tallet som ble antatt på forhånd, og vi regner med at bortfallet er ganske beskjedent. Dermed har problemet sannsynligvis ført til at insidensen og SIR for hematologisk kreft i Rosenborg 2 er litt undervurdert. Denne vurderingen forutsetter at manglende registrering har vært et lite problem, og at dette ikke har rammet differensielt. Vi finner det overveiende sannsynlig at denne feilen ikke har vært differensiell, dvs. at bortfallet ikke har en sammenheng med sykdommen hos den ene. Vi regner heller ikke med differensielt bortfall av andre med hematologisk kreft. 13

14 Manglende datakvalitet med hensyn til eksponering er det andre hovedproblemet. Dette problemet er vel kjent i denne typen undersøkelser. I Rosenborg 2 har vi ingen indikatorer på eksponering for de faktorene som er assosiert med hematologisk kreft. NTNU har skaffet tilveie tilleggsopplysninger om blant annet bruk av kjemikalier i laboratorievirksomheten fra 1975 (HMS-avdelingen, NTNU: Kartlegging av eksponeringsforhold i kjemikurset K2/K20 på Rosenborg i perioden Notat datert ). I denne kartleggingen er det fokusert på bruk av benzen og andre kreftfremkallende agens. Det kommer klart fram at det stipulerte forbruket av benzen ved kurset K2/K20 har vært ytterst begrenset. I notatet er det også gjengitt episoder beskrevet av ansatte, men omfanget av episoder med uhell og mulig høy eksponering er usikkert. Det er også angitt at det i gjennomsnitt ble innkjøpt 3,5 liter ren benzen årlig til Kjemisk institutt mellom 1981 og 1991, dette ble brukt både til forskning og i studentlaboratoriet. Nok et viktig potensielt problem er effektforveksling (confounding). Med dette mener vi at kontrastene i rater i undergruppene vil være reelle nok, men at årsakene til dem ville skrive seg fra forhold utenfor Rosenborgmiljøet. Man kunne tenke seg at de som tar kjemikurs i større grad enn andre har vært eksponert for organiske kjemikalier utenom K2/K20 i forhold til studenter som ikke tar kjemikurs. Da kunne forklaringen på den høye raten i K2/K20 være andre karakteristika i gruppen (for eksempel at de hadde hatt kjemisett med kreftfremkallende stoffer i barne- eller ungdomsårene) og ikke forholdene på Rosenborg som sådan. Forklaringen med skadelig kjemieksponering utenom Rosenborgstudiene kunne også gjelde eksponering i kjemieksponert arbeid etter studiene. Mange som tok kjemi har endt opp i arbeid offshore hvor det er mistenkt å være risiko for arbeidsbetinget kreft. Argumentene for muligheten av effektforveksling på grunn av eksponering etter Rosenborgperioden (i arbeidslivet) står sterkere i Rosenborg 2 enn i Rosenborg 1 på grunn av de klare forskjellene i tidsperioden mellom Rosenborgstart og diagnose. Vi har ingen trygg måte å avdekke mulig effektforveksling (eller mange andre teoretiske muligheter for effektforveksling) for slike utenforliggende forhold som vi ikke har data på. Effektforveksling er derimot rimelig som forklaring på kreftforekomsten for enkelte andre lokalisasjoner enn hematologisk kreft. Profilen for kreftforekomst (tabell 2) er i hovedsak i samsvar med det man ville forvente i en gjennomgående middelaldrende befolkningsgruppe med høyt utdanningsnivå. Dette er en gruppe med sunnere livsstil enn totalbefolkningen og man vil derfor forvente lav forekomst av tykktarmskreft (kosthold, mosjon) og lungekreft (røyking). Det er også vanlig med en sosial gradient med høyere forekomst av malignt melanom (reiser med soleksponering opp gjennom livsløpet) og brystkreft (utsettelse av barnefødsler). Dette er fortsatt en liten undersøkelse, selv om tilveksten av i Rosenborg 2 betyr omtrent en fordobling av de totale forventningstallene for hematologisk kreft. Denne økningen betyr at resultatene for hematologisk kreft i hele Rosenborgbefolkningen må sies å være rimelig robust, og tolkningen om at dette ikke utgjør toppen av et isfjell er sånt sett vesentlig styrket. Usikkerheten vil være langt større i analysene av undergrupper, noe som klart vises i de mange vide konfidensintervallene. Det er også forhold som taler mot tilfeldighet som hovedforklaring, blant annet at analysestrategien for hematologisk kreft i hovedsak har vært styrt av forhåndshypoteser. Når det gjelder AML, som representerer den best dokumenterte hematologiske kreftform som kan forårsakes av kjemisk eksponering, ga resultatene fra Rosenborg 2 snarere støtte til en årsakstenkning enn det motsatte. Tolkninger av resultatene Forekomsten av hematologisk kreft i hele den undersøkte populasjon var som forventet. Tolkningen om at Rosenborgsaken ikke er toppen av et isfjell er dermed styrket. Det var heller ikke antydninger om økt forekomst i de seneste observasjonsårene ( ) verken i Rosenborg 1 (tabell 10 i rapport av februar 2007) eller Rosenborg 2. 14

15 Gjennomgående var det de samme undergruppene (ansatte/stipendiater, deltakere i kurs i organisk kjemi og med bruk av fikseringsmidler) som hadde økt risiko for hematologisk kreft i Rosenborg 1 og 2. Dette styrker hypotesen om at økt forekomst i disse undergruppene kan være knyttet opp til årsaksfaktorer i Rosenborgmiljøet eller senere arbeidsforhold. En slik tolkning svekkes noe for K2-resultatet i Rosenborg 2 som var noe svakere assosiert med hematologisk kreft enn i Rosenborg 1. På den annen side var ratene for hematologisk kreft vesentlig høyere for kjemi enn biologi/botanikk i Rosenborg 2, noen slik forskjell var det ikke i Rosenborg 1. Eksponeringsindikatorene i Rosenborg 2 er enda mer usikre enn i Rosenborg 1. Man bør derfor fortsatt være forsiktig med å antyde spesifikke agens som årsak til overrisikoen i undergrupper. Det taler mot en årsaksforklaring at den dokumenterte bruken av benzen vært minimal, selv om episoder med høy eksponering for benzen kan ha forekommet.. Det er stor uenighet om verdien av utredninger av sykdomsclustere (2, 3). De mest skeptiske mener at det med få unntak er liten vitenskapelig eller folkehelsemessig hensikt i å gjennomføre slike utredninger. Mange har erfart at slike utredninger er vanskelige, blant annet på grunn av den kraftige mediemessige og offentlige interessen de kan være forbundet med. Dette kan medføre at hovedbudskapene vanskelig når fram. Ved rapportering av Rosenborg 1 var det naturligvis mye større mediemessig interesse for det spektakulære, overrisiko av kreft i undergruppene, enn at totalresultatene ga en forholdsvis klar indikasjon om at Rosenborgsaken ikke var toppen av et isfjell. Det er også klart at clusterutredning av natur baseres på at noe uvanlig allerede har skjedd, og dette er ikke i samsvar med årsaksrettet forskning som bygger på a priori hypoteser. Vi mener at denne utredningen, i likhet med mange andre clusterutredninger har en verdi ved å kunne gi svar på noen spørsmål som angår frykt og usikkerhet i befolkningen og som derfor er av interesse både for de berørte og allmennheten. 15

16 Takk til Jan Ivar Martinsen, Kreftregisteret, for kobling og etablering av referanserater for kreft. Vi takker også Per E Kjøl, NTNU, for arbeidet med å etablere listene over ansatte og studenter ved Rosenborg, for å skaffe frem informasjon vedrørende virksomheten på Rosenborg, og for å være et bindeledd mellom prosjektgruppa og de berørte partene i denne saken. NTNU har dekket deler av driftsutgiftene i prosjektet. 16

17 Referanser 1. Kristensen P, Hilt B, Svendsen K, Grimsrud TK. Forekomst av hematologisk kreftsykdom hos ansatte og studenter ved Rosenborglaboratoriene, NTNU. Rapport. Oslo: Statens arbeidsmiljøinstitutt, sider. 2. Kristensen P, Hilt B, Svendsen K, Grimsrud TK. Incidence of lymphohaematopoietic cancer at a university laboratory: a cluster investigation. Eur J Epidemiol 2007; 22: DOI /s Bjertness E, Kristensen P. Når opphopning bekymrer clustring av sykdomstilfelle. I: Ø. Larsen, A Alvik, K Hagestad, M Nylenna (red): Helse for de mange: Samfunnsmedisin i Norge. Oslo: Gyldendal Akademisk, 2003: pp ISBN: