1/12 1. LEGEMIDLETS NAVN. Estring 7,5 mikrogram/ 24 timer vaginalinnlegg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Estring 7,5 mikrogram/ 24 timer vaginalinnlegg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hvert vaginalinnlegg inneholder: Østradiolhemihydrat tilsvarende østradiol 2 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Vaginalinnlegg. Estring vaginalinnlegg er en halvt gjennomsiktig, elastisk ring av silikon elastomer, med en hvit kjerne, som inneholder et østradiolreservoir på 2 mg. Vaginalinnlegget har følgende dimensjoner: ytre diameter - 55 mm; tverrsnittsdiameter - 9 mm; kjernens diameter -2 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Degenerative og atrofiske endringer i genitalorganene som følge av østrogenmangel i tilknytning til og etter menopausen, eller etter ovarieektomi. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Vaginalinnlegget frigjør små mengder østradiol, 7,5 g/24 timer, jevnt over en 3 måneders periode. Ringen presses til oval form og føres dypt inn i øvre tredjedel av skjeden, og bæres kontinuerlig i 3 måneder, for deretter å erstattes av en ny ring. Hos kvinner med etablert amenoré, eller som har lange intervaller mellom menstruasjonene, kan behandlingen startes når som helst. Pasienter som skifter fra et syklisk eller kontinuerlig sekvensielt preparat bør fullføre syklusen, etter en seponeringsblødning, og så skifte til østradiol vaginalinnlegg. Pasienter som skifter fra et kontinuerlig kombinert preparat kan starte behandling når som helst. Hormonsubstitusjonsbehandling med østrogener alene eller kombinasjonsbehandling med østrogener og gestagener til postmenopausale kvinner bør begrenses til den laveste effektive dose og kortest mulige behandlingsvarighet i henhold til behandlingsmål og risiko for den enkelte kvinne, og behandlingen bør vurderes regelmessig (se pkt. 4.4). Estring kan brukes av kvinner med eller uten intakt uterus. Det anbefales ikke å gi tilleggsbehandling med gestagener til kvinner uten intakt uterus, med mindre kvinnen tidligere har fått diagnostisert endometriose. 4.3 Kontraindikasjoner Kjent, tidligere eller mistenkt brystkreft Kjente eller mistenkte østrogenavhengige maligne tumorer (f.eks. endometriekreft) Genitalblødning av ukjent årsak Ubehandlet endometriehyperplasi 1/12

2 Tidligere idiopatisk eller nåværende venøs tromboembolisme (dyp venetrombose, lungeemboli) Kjente trombofile sykdommer (f.eks. protein C-mangel, protein S-mangel eller antitrombinmangel, se pkt. 4.4) Aktiv eller tidligere arteriell tromboembolisme (for eksempel angina eller hjerteinfarkt) Akutt leversykdom eller tidligere påvist leversykdom hvor leverfunksjonsprøver fortsatt viser unormale verdier Kjent eller mistenkt graviditet (se pkt. 4.6) Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 Porfyri 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Hormonsubstitusjonsbehandling av postmenopausale symptomer bør kun initieres hvis symptomene har negativ innvirkning på livskvaliteten. I alle tilfeller bør risiko kontra nytte vurderes grundig minst en gang pr. år. Substitusjonsbehandlingen bør kun fortsette så lenge fordelen av behandlingen oppveier en mulig risiko. Det er begrenset dokumentasjon på risiko knyttet til hormonsubstitusjonsbehandling ved prematur menopause. På grunn av lav absolutt risiko hos yngre kvinner, kan balansen mellom nytte og risiko for disse kvinnene imidlertid være mer gunstig enn hos eldre kvinner. Medisinsk undersøkelse/oppfølging Før hormonsubstitusjonsbehandling initieres eller gjenopptas skal det tas en fullstendig anamnese, inkludert familieanamnese. En nøye generell klinisk undersøkelse (inkludert måling av blodtrykk og undersøkelse av bryst, mage og underliv, inkludert livmorhalsprøve) bør sammenholdes med anamnese, kontraindikasjoner og forsiktighetsregler. Regelmessige kontroller anbefales under behandlingen. Hyppighet og omfang av disse kontrollene tilpasses den enkelte kvinne. Kvinner må oppfordres til å ta kontakt med lege dersom de får forandringer i brystene (se avsnittet Brystkreft nedenfor). Undersøkelser, inkludert mammografi, bør foretas i henhold til gjeldende screeningpraksis, tilpasset den enkeltes medisinske behov. Vaginal irritasjon Estring vaginalinnlegg kan være uegnet for kvinner med trang, kort eller innsnevret vagina forårsaket av tidligere medisinske inngrep eller som effekt av atrofi. Eller det kan være uegnet hos kvinner som har en uterovaginal prolaps i så stor grad at det hindrer vaginalringen i å bli sittende i vagina. I tillegg bør kvinner som får tegn eller symptomer på unormal utflod, vaginalt ubehag eller vaginal blødning undersøkes nøye for å utelukke sårdannelse, infeksjon eller ikke-responderende atrofisk vaginitt. Mindre tegn på irritasjon er ofte forbigående. Hos kvinner som opplever vedvarende eller betydelig ubehag grunnet vaginalinnlegget eller unormal bevegelse av innlegget, bør behandlingen seponeres. Behandlingen bør seponeres hos pasienter med tegn til sårdannelse eller alvorlig inflammasjon grunnet ikke-responderende atrofisk vaginitt. Vaginal infeksjon Hos pasienter som får systemisk behandling for vaginal infeksjon, kan behandling med Estring vaginalinnlegg fortsette uten avbrudd. Fjerning av vaginalinnlegget bør imidlertid vurderes ved samtidig bruk av andre vaginale preparater. 2/12

3 Det har forekommet tilfeller der innlegget har falt ut eller beveget på seg, hovedsakelig ved defekasjon. Hvis kvinnen har forstoppelse, bør hun derfor vurdere å fjerne innlegget før defekasjon. Noen kvinner kan ønske å fjerne innlegget midlertidig grunnet andre årsaker, f.eks. før samleie. Pasienter som langtidsbehandles med kortikosteroider eller pasienter med tilstander som gir atrofi i hud og slimhinner, f.eks. Cushings sykdom, kan ha vaginal atrofi som ikke responderer på østrogenbehandling. Estring er et lokalt virkende lavdose østradiolpreparat med jevn frigjøring av små mengder østradiol. Den systemiske absorpsjonen av østradiol under behandling med Estring - vaginalinnlegg er svært lav (se pkt. 5.2). Følgende advarsler og forsiktighetsregler er assosiert med systemisk behandling med østrogener og/eller gestagener, men bør allikevel vurderes ved bruk av Estring til lokal hormonsubstitusjonsbehandling. Dette gjelder spesielt ved langtidsbruk eller gjentatt bruk. Tilstander som krever oppfølging Hvis noen av følgende tilstander er til stede, har forekommet tidligere og/eller har blitt forverret under svangerskap eller ved tidligere hormonsubstitusjonsbehandling, bør pasienten følges opp nøye. Det bør tas med i betraktningen at disse tilstandene kan komme tilbake eller forverres under behandling med systemisk østrogen, spesielt gjelder dette: Leiomyomer (uterine fibroider) eller endometriose Tidligere tilfeller eller risikofaktorer for tromboembolisk sykdom (se nedenfor) Risikofaktorer for østrogenavhengige tumorer, for eksempel arvelig brystkreft i direkte nedadstigende linje Hypertensjon Leversykdom (f. eks. leveradenom) Diabetes mellitus med eller uten karkomplikasjoner Gallestenssykdom Migrene eller (alvorlig) hodepine Systemisk lupus erythematosus (SLE) Tidligere endometriehyperplasi (se nedenfor) Epilepsi Astma Otosklerose Hendelser som gir grunn til umiddelbar seponering Behandlingen bør avsluttes dersom en kontraindikasjon oppdages, samt i følgende situasjoner: Ikterus eller forverring av leverfunksjon Signifikant blodtrykksstigning Nye anfall av migrenelignende hodepine Graviditet De etterfølgende advarsler og forsiktighetsregler er basert på data fra studier med orale østrogener. Risikoestimater er utarbeidet på grunnlag av systemisk eksponering, og relevans for lokal behandling er ukjent. Det antas at sannsynlighet for og eventuell alvorlighetsgrad av tilstandene nevnt under er betydelig lavere ved lokal administrasjon av små doser østradiol i vagina en ved systemisk østrogenbehandling. Endometriehyperplasi/ endometriekreft Sikkerheten for endometrium ved langtidsbruk (lenger enn ett år) eller ved gjentatt bruk av lokal vaginalt administrert østrogen er uklar. Ved kontinuerlig bruk bør behandlingen derfor evalueres minst én gang i året med fokus på eventuelle symptomer på endometriehyperplasi eller -kreft. 3/12

4 Tilstrekkelige undersøkelser bør utføres før behandlingsstart med østrogener, for å utelukke malignitet i tilfelle vedvarende eller tilbakevendende unormale vaginalblødninger. Som en generell regel skal substitusjonsbehandling med østrogen ikke forskrives for mer enn ett år uten at det utføres en ny legeundersøkelse (inkludert gynekologisk undersøkelse). Gjennombruddsblødninger og sporblødninger kan forekomme de første behandlingsmånedene. Dersom slike blødninger oppstår i løpet av behandlingstiden, eller vedvarer etter opphør av behandlingen, bør årsaken til blødningene utredes. Dette kan innebære endometriebiopsi for å utelukke malignitet. Kvinnen bør tilrådes å ta kontakt med sin lege dersom det forekommer blødninger eller sporblødninger under behandling med Estring vaginalinnlegg. Når østrogener administreres systemisk over lengre perioder uten tillegg av gestagen hos kvinner med intakt uterus, øker risiko for endometriehyperplasi og -kreft. Det er rapportert at risikoen for endometriekreft er 2 til 12 ganger høyere hos kvinner som behandles med systemisk østrogen, enn hos kvinner som ikke bruker østrogen, og avhenger av behandlingsvarighet og østrogendose. Ved avsluttet behandling forblir risiko forhøyet i minst 10 år (se pkt. 4.8). Østrogenstimulering alene kan føre til premaligne eller maligne endringer i gjenværende endometriosevev. Ved kjent gjenværende endometriosevev bør tilskudd av gestagen overveies hos kvinner som er hysterektomert på grunn av endometriose. Hos kvinner med intakt uterus som får behandling med orale østrogener gir tillegg av gestagener i minimum 12 dager pr. syklus en maksimal modning av endometriet og vesentlig redusert risiko for endometriehyperplasi. Det er ukjent hvorvidt dette vil beskytte mot endometriekreft. Fordi lokal østrogenbehandling med Estring ikke induserer endometrieproliferasjon, er tillegg av gestagen sammen med Estring ikke anbefalt. Brystkreft Det er ukjent om lokal vaginal behandling med lavdose østrogen gir en økt risiko for brystkreft. Kvinner som får systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med østrogen- gestagen har en økt risiko for brystkreft, og muligens også ved systemisk behandling med østrogen alene. Risiko avhenger av varighet på hormonsubstitusjonsbehandlingen. I WHI-studien (Women s Health Initiative, en randomisert placebokontrollert studie) fant man ingen økning i risiko for brystkreft hos hysterektomerte kvinner som får systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med østrogen alene. I observasjonsstudier er det sett en liten økning i risiko i denne gruppen, men denne økte risikoen er vesentlig lavere enn risikoen hos kvinner som behandles med østrogen-gestagenkombinasjoner. Den økte risikoen oppstår i løpet av få års bruk, men går tilbake til baseline-nivå innen noen få år (< 5 år) etter avsluttet behandling. Hormonsubstitusjonsbehandling, spesielt systemisk østrogen-gestagenkombinasjonsbehandling, øker tettheten på mammografibilder. Dette kan virke forstyrrende ved radiologisk påvisning av brystkreft. Ovarialkreft Det er ukjent om lokal vaginal behandling med lavdose østrogen gir en økt risiko for ovarialkreft. Ovarialkreft forekommer mye sjeldnere enn brystkreft. Langvarig (minst 5 10 års) systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med østrogen alene har blitt assosiert med en svak økning i risiko for ovarialkreft. Noen studier, inkludert WHI-studien, indikerer at langvarig bruk av systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med østrogen og gestagen kan medføre en tilsvarende, eller litt lavere, risiko (se pkt. 4.8). Kardiovaskulær sykdom 4/12

5 Østrogener, med eller uten tilskudd av gestagener, skal ikke brukes til forebygging av kardiovaskulær sykdom. Flere randomiserte, prospektive studier på langtidseffekt av systemisk østrogen alene eller kombinasjon av østrogen/gestagen til postmenopausale kvinner har vist en økt risiko for kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt, koronar hjertesykdom, hjerneslag eller venøs tromboembolisme (VTE). Koronararteriesykdom: Det er ukjent om lokal vaginal behandling med lavdose østrogen gir en økt risiko for koronararteriesykdom. Det foreligger ingen dokumentasjon fra randomiserte kontrollerte kliniske studier på beskyttelse mot hjerteinfarkt hos kvinner med eller uten eksisterende koronararteriesykdom, som fikk systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med kombinert østrogen-gestagen, eller østrogen alene. Data fra randomiserte kontrollerte kliniske studier viser ingen økning i risiko for koronararteriesykdom hos hysterektomerte kvinner som får behandling med østrogen alene. Iskemisk slag Det er ukjent om lokal vaginal behandling med lavdose østrogen gir en økt risiko for iskemisk slag. Systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med kombinert østrogen-gestagen, eller østrogen alene er forbundet med opptil 1,5 ganger økt risiko for iskemisk slag. Den relative risikoen er ikke avhengig av alder eller tid siden menopause. Da risikoen for slag er svært aldersavhengig, vil den totale risikoen for slag hos kvinner som får systemisk hormonsubstitusjonsbehandling likevel øke med alderen (se pkt. 4.8). Venøs tromboembolisme / lungeemboli: Det er ukjent om lokal vaginal behandling med lavdose østrogen gir en økt risiko for venøs tromboembolisme eller lungeemboli. Systemisk hormonsubstitusjonsbehandling er forbundet med en 1,3 til 3 ganger høyere risiko for å utvikle venøs tromboembolisme (VTE), dvs. dyp venetrombose eller lungeemboli. Det er mer sannsynlig at en slik hendelse vil finne sted i løpet av det første året av systemisk hormonsubstitusjonsbehandling enn senere (se pkt. 4.8). Pasienter med kjente trombofilitilstander har en økt risiko for VTE, og systemisk hormonsubstitusjonsbehandling kan øke denne risikoen ytterligere. Hormonsubstitusjonsbehandling er derfor kontraindisert hos disse pasientene (se pkt. 4.3). Allment anerkjente risikofaktorer for VTE inkluderer bruk av østrogener, høy alder, større kirurgiske inngrep, langvarig immobilisering, overvekt (BMI > 30 kg/m 2 ), graviditet/postpartumperiode, systemisk lupus erythematosus (SLE) og kreft. Det er usikkert hvorvidt åreknuter disponerer for VTE. Som for alle postoperative pasienter må profylaktiske tiltak vurderes for å forebygge VTE etter inngrepet. Ved forventet langvarig immobilisering etter planlagt kirurgi anbefales midlertidig seponering av hormonsubstitusjonsbehandlingen 4 6 uker før inngrepet. Behandlingen bør ikke reinstitueres før kvinnen er fullstendig mobilisert. Hos kvinner som selv ikke har hatt VTE, men der en førstegradsslektning har hatt trombose i ung alder, kan screening tilbys etter nøye rådgivning vedrørende dens begrensninger (bare en del av trombofile defekter blir oppdaget ved screening). Hormonsubstitusjonsbehandling er kontraindisert hvis det foreligger en familiær trombofil defekt som har gitt seg utslag i trombose hos et familiemedlem eller hvis defekten er alvorlig (f.eks. antitrombinmangel, protein S-mangel, protein C-mangel eller en kombinasjon av defekter). For kvinner som allerede får antikoagulasjonsbehandling, kreves det grundig vurdering av nytte kontra risiko ved bruk av hormonsubstitusjonsbehandling. 5/12

6 Dersom VTE utvikles etter at behandling er startet, bør preparatet seponeres. Pasienter må informeres om å kontakte legen umiddelbart dersom symptomer på eventuell tromboembolisme skulle oppstå (for eksempel smertefulle hevelser i beina, plutselig brystsmerte eller pustebesvær). Andre tilstander: Østrogener kan forårsake væskeretensjon. Pasienter med nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon bør derfor følges opp nøye. Kvinner med nyresvikt i terminal fase bør overvåkes nøye ettersom det forventes at sirkulerende mengder av østradiol vil øke. Eksogene østrogener kan indusere eller forverre symptomer på angioødem, spesielt hos pasienter med hereditært angioødem. Kvinner med hypertriglyseridemi ved behandlingsstart bør følges opp under systemisk hormonsubstitusjonsbehandling, da sjeldne tilfeller av pankreatitt som skyldes kraftig økning av plasmatriglyserider er rapportert ved bruk av østrogenpreparater i denne pasientgruppen. Det er ukjent om dette er relevant for lokal vaginal behandling med lavdose østrogen. Østrogener øker tyreoideabindende globulin (TBG), som fører til økt sirkulerende totalt tyreoidahormon, målt ved proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (ved kolonne eller radioimmunoassay) eller T3-nivåer (ved radioimmunoassay). Opptak av T3 resin er redusert som følge av forhøyet TBG. Konsentrasjonen av fritt T4 og T3 er uendret. Andre bindende proteiner, som kortikosteroidbindende globulin (CGB) kan være forhøyet i serum og gi økte konsentrasjoner av sirkulerende kortikosteroider. Den svært lave, konstante frigjøringen av østradiol fra vaginalringen induserer ikke kjønnshormonbindende globulin (SHBG), follikelstimulerende hormon (FSH) eller alpha2-pag (Pregnancy Zone Protein). Konsentrasjonen av fritt eller biologisk aktivt hormon forblir uendret. Andre plasmaproteiner kan bli forhøyet (angiotensinogen/ reninsubstrat, α-1-antitrypsin og ceruloplasmin). Den lave systemiske absorpsjonen av østradiol ved vaginal administrering (se pkt. 5.2) kan resultere i mindre uttalt effekt på plasmabindende proteiner enn ved orale preparater. Bruk av hormonsubstitusjonsbehandling forbedrer ikke kognitiv funksjon. Det foreligger noe dokumentasjon på økt risiko for mulig demens hos kvinner som påbegynte behandling med systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med østrogen-gestagen, eller østrogen alene etter fylte 65 år. I sjeldne tilfeller har godartede, og i enda sjeldnere tilfeller ondartede levertumorer, som i isolerte tilfeller førte til livstruende intraabdominal hemoragi, blitt observert etter systemisk bruk av hormoner av typen som finnes i Estring. Ved alvorlige plager i øvre del av magen, forstørret lever eller tegn på intraabdominal hemoragi bør levertumor vurderes som differensialdiagnose. Systemisk østrogenbehandling har vært assosiert med medfødte skader med malignt potensiale (se pkt. 4.6), sykdom i galleblæren, forhøyet blodtrykk og hyperkalsemi. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon På grunn av lokal administrering med lav dose østradiol, forventes ingen klinisk relevante interaksjoner med Estring vaginalinnlegg. Metaboliseringen av østrogener (og gestagener) kan økes ved samtidig bruk av legemidler som induserer legemiddelmetaboliserende enzymer, spesielt cytokrom P450 som antiepileptika (for eksempel fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) og antiinfektiva (rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir og nelfinavir er kjente kraftige inhibitorer, men disse kan også ha induserende egenskaper når de gis sammen med steroidhormoner. Naturlegemidler som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) kan indusere metabolismen til østrogener (og gestagener). Ved vaginal administrering omgås førstepassasje-metabolisme i lever, og vaginalt administrert østrogen synes derfor å være mindre påvirket av enzyminduserende preparater enn oralt administrerte hormoner. 6/12

7 Klinisk kan økt metabolisme av østrogener og gestagener føre til minsket effekt og endret blødningsprofil i livmor. Det anbefales å fjerne vaginalinnlegget ved bruk av andre vaginalt administrerte preparater. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Estring vaginalinnlegg skal ikke brukes ved graviditet. Dersom kvinnen blir gravid under behandling med Estring skal behandlingen avsluttes umiddelbart. Resultatene fra epidemiologiske studier til nå indikerer ingen teratogene eller fosterskadelige effekter etter utilsiktet føtal eksponering for østrogen. Amming: Østrogener er gjenfunnet i brystmelk hos ammende mødre, og det er mulig at barn som ammes kan påvirkes. Østrogener kan også gi redusert melkeproduksjonen. Estring skal ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Legemidlet har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger av Estring vaginalinnlegg er relativt sjeldne. Noen symptomer forekommer hyppigere hos ubehandlede postmenopausale kvinner, for eksempel vaginal irritasjon, urinveisinfeksjon, urogenital kløe, vulvovaginal infeksjon og økt svette. Følgende bivirkninger er rapportert i kliniske studier eller etter markedsføring med lokal behandling med Estring: Systemorganklasse Infeksiøse og parasittære sykdommer Vanlige 1/100 til <1/10 Urinveisinfeksjon, vaginal infeksjon Sjeldne 1/10000 til < 1/1000 Ukjent frekvens Gastrointestinale sykdommer Magesmerte, smerter i nedre del av magen, ubehag i magen, anorektal ubehag Hud- og underhudssykdommer Generalisert kløe, hyperhidrose Sykdommer i nyre og Ubehag i blæren urinveier Lidelser i Vulvovaginalt ubehag, kjønnsorganer og pruritus genitalis brystsykdommer # rapportert etter markedsføring Vaginal erosjon # /vaginal ulcerasjon # Seponeringsblødninger 7/12

8 Følgende bivirkninger er sett ved bruk av systemisk hormonsubstitusjonsbehandling: Systemorganklasse Vanlige 1/100 til <1/10 Mindre vanlige >1/1000 til <1/100 Ukjent frekvens* Infeksiøse og parasittære sykdommer Vaginitt, inkludert vaginal candidiasis Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet Psykiatriske lidelser Depresjon Endringer i libido, humørforstyrrelser Nevrologiske sykdommer Svimmelhet, hodepine, migrene, angst Demens over 65 års alder (se pkt 4.4) Øyesykdommer Kontaktlinseintoleranse Karsykdommer Venøs trombose, lungeemboli Hjerteinfarkt, hjerneslag Gastrointestinale sykdommer Kvalme, oppblåsthet, magesmerte Sykdommer i lever og galleveier Galleblæresykdom Hud- og underhudssykdommer Alopesi Kloasma/melasma, hirsutisme, pruritus, utslett Erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Artralgi, leggkramper Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Østrogenavhengige neoplasmer, benigne og maligne, f.eks. endometriekreft Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Unormale uterinblødninger (gjennombrudds blødninger/spor blødninger), brystsmerter, brystømhet, brystforstørrelse, brystsekresjon, leukorrhoea Endring i menstruasjonsblødning, endring i cervikal ektropion og sekresjon Generelle lidelser og Ødem 8/12

9 reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Endringer i vekt (økning eller reduksjon), økte triglyserider *bivirkninger rapportert i forbindelse med østrogen-/gestagenbehandling Studier der det er sett på systemisk hormonsubstitusjonsbehandling utgjør grunnlaget for de følgende risikoestimater. Relevansen for lokal behandling er ukjent. Brystkreft Risiko for brystkreft hos kvinner som behandles med østrogen-gestagen i mer enn 5 år er opptil 2 ganger høyre. Risiko for brystkreft hos kvinner som behandles med østrogen alene er økt, men økningen er betydelig lavere sammenliknet med risiko ved bruk av østrogen-gestagen. Risikonivået er avhengig av behandlingsvarighet (se pkt. 4.4). Resultater fra den største randomiserte placebokontrollerte studien (WHI-studien) og den største epidemiologiske studien (MWS) er presentert nedenfor. "Million Women Study (MWS)" Estimert relativ risiko for brystkreft etter 5 års bruk Aldersgruppe Relativ (år) risiko# Tilfeller i en periode på 5 år per 1000 kvinner som aldri har brukt hormonsubstitusjons-behandling * Ekstra tilfeller i en periode på 5 år per 1000 kvinner som har brukt hormonsubstitusjonsbehandling (95 % KI) Hormonsubstitusjon med østrogen ,2 1 2 (0 3) Hormonsubstitusjon med østrogen-gestagen ,7 6 (5 7) *Forekomst ved baseline i industrialiserte land. Merk: Da forekomsten av brystkreft varierer i EU-landene, vil også antall ekstra tilfeller av brystkreft endres proporsjonalt. # Relativ risiko er ikke konstant, men vil øke med økende behandlingsvarighet. WHI-studier Estimert relativ risiko for brystkreft etter 5 års bruk Aldersgruppe (år) Tilfeller i en periode på 5 år per 1000 kvinner i placeboarmen Relativ risiko (95 % KI) Ekstra tilfeller i en periode på 5 år per 1000 brukere av hormonsubstitusjonsbehandling (95 % KI) Hormonsubstitusjon med østrogen* ,8-4 (-6 0) ** (0,7 1,0) Hormonsubstitusjon med østrogen*-gestagen*** ,2 +4 (0 9) (1,0 1,5) * konjugerte, ekvine østrogener (CEE) ** WHI-studiearmen med kvinner uten uterus, viste ikke økt risiko for brystkreft. *** Når analysen ble begrenset til kvinner som ikke hadde brukt HRT før studien, ble det ikke funnet noen økt risiko i de første 5 behandlingsårene. Etter 5 år var risikoen høyere enn for ikke-brukere. KI = konfidensintervall Ovarialkreft 9/12

10 Langtidsbruk av systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med østrogen eller østrogen-gestagen er forbundet med en svakt økt risiko for ovariekreft. I "MWS"-studien ble det registrert 1 ekstra tilfelle per 2500 brukere av hormonsubstitusjonsbehandling i en 5 års periode. Endometriekreft Endometriekreft diagnostiseres hos ca. 5 av 1000 kvinner i alderen år, som har uterus og ikke bruker hormonsubstitusjonsbehandling. Risiko for venøs tromboembolisme Systemisk hormonsubstitusjonsbehandling er forbundet med en 1,3 til 3 gangers økning i relativ risiko for å utvikle venøs tromboembolisme (VTE), dvs. dyp venetrombose eller lungeemboli. Det er mer sannsynlig at en slik hendelse vil forekomme i løpet av det første året med bruk av hormonsubstitusjonsbehandling (se pkt. 4.4). WHI-studier Estimer relativ risiko for VTE etter 5 års bruk Aldersgruppe (år) Tilfeller i en periode på 5 år per 1000 kvinner i placebogruppen Relativ risiko (95 % KI) Hormonsubstitusjon med østrogen* ,2 (0,6 2,4) 1 (-3 10) Hormonsubstitusjon med østrogen-gestagen ,3 (1,2 4,3) 5 (1 13) *Studie med kvinner uten livmor KI = konfidensintervall Ekstra tilfeller i en periode på 5 år per 1000 kvinner som bruker hormonsubstitusjonsbehandling (95 % KI) Risiko for koronararteriesykdom Hos kvinner i aldersgruppe over 60 år er risikoen for koronararteriesykdom svakt økt ved bruk av systemisk hormonsubstitusjonsbehandling med østrogen-gestagen (se pkt.4.4). Risiko for iskemisk slag Bruk av systemisk hormonsubstitusjon med østrogen og østrogen-gestagen er forbundet med inntil 1,5 ganger økt relativ risiko for iskemisk slag. Risikoen for hemoragisk slag er ikke økt ved bruk av hormonsubstitusjonsbehandling. Denne økningen i relative risikoen er ikke avhengig av alder eller behandlingsvarighet, men siden baseline-risiko er sterkt aldersavhengig, vil den samlede risikoen for slag hos kvinner som bruker systemisk hormonsubstitusjonsbehandling også øke med alder (se pkt. 4.4). WHI-studier kombinert Estimert relativ risiko for slag* etter 5 års bruk Aldersgruppe Relativ risiko (år) (95 % KI) Tilfeller i en periode på 5 år per 1000 kvinner i placebogruppen Ekstra tilfeller i en periode på 5 år per 1000 kvinner som bruker hormonsubstitusjonsbehandling (95 % KI) ,3 (1,1 1,6) 3 (1 5) * Det ble ikke differensiert mellom iskemisk og hemoragisk slag og tallene gjelder for både systemisk hormonsubstitusjon med østrogen og østrogen-gestagen. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 10/12

11 4.9 Overdosering Pga. utforming og administrasjonsform er det usannsynlig at overdosering skal forekomme ved bruk av vaginalinnlegget. Dersom dette likevel skulle skje, kan kvalme og brekninger forekomme. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Naturlige og halvsyntetiske østrogener, usammensatte preparater. ATC-kode: G03C A03. Den aktive substansen, syntetisk 17 β-østradiol, er kjemisk og biologisk identisk til humant østradiol (E2), et endogent hormon som primært produseres i ovarier og i mindre grad i binyrene. Østradiol fra vaginalringen erstatter manglende eller synkende endogen østradiolproduksjon under og etter menopausen, og har effekt på urogenitale symptomer og tegn på østrogenmangel-. Substitusjonsbehandling med Estring gjenoppretter vaginal ph til premenopausale verdier og vaginalt og uretralt epitel til premenstruell tilstand, histologisk og fysiologisk. Estring vaginalinnlegg frigjør små mengder (ca 7,5 µg/24 timer) 17 β-østradiol over en periode på 3 måneder. Full effekt oppnås innen 2-3 uker. Estring vaginalinnlegg egner seg kun til behandling av urogenitale plager som skyldes østrogenmangel. På grunn av dets farmakokinetiske profil egner det seg ikke ved postmenopausale plager som krever en systemisk aktiv østrogendose (for eksempel vasomotoriske symptomer), og heller ikke til forebygging av osteoporose. Den svært lave, konstante frigjøringen av østradiol fra vaginalringen omgår førstepassasjemetabolisme, og derved induseres ikke kjønnshormonbindende globulin (SHBG), Follikelstimulerende hormon (FSH) eller alpha2-pag (Pregnancy Zone Protein). Estring kan brukes uten tilleggsbehandling med progestogener, da det ikke induserer endometrieproliferasjon. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Plasmanivået av østradiol ligger innenfor de normale postmenopausale verdiene ved bruk av Estring vaginalinnlegg. Svært lite østradiol absorberes i den systemiske sirkulasjonen. Etter en kortvarig initial topp, vil frigjøringen av østradiol fra ringen være konstant (7,5 mikrog/24 h), i minst 90 dager. Etter den initiale toppen vil plasmanivåene av østradiol være på ca 200 pmol/l i løpet av 3 timer. Konstante plasmakonsentrasjoner vil oppnås etter 2-3 dager. Median plasmakonsentrasjon vil i resten av behandlingsperioden ligge nær kvantifiserbar grense (20-30 pmol/l). Nivået er betydelig lavere enn de laveste verdier som vanligvis sees hos premenopausale kvinner, d.v.s. under den tidlige follikelfasen. Sirkulerende, ubundne østrogener er kjent for å endre den farmakologiske responsen. Østrogener sirkulerer i blod bundet til SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) og albumin. Det er en dynamisk likevekt mellom konjugerte og ukonjugerte former av østradiol og estron, og disse gjennomgår hurtig omdanning. Østradiol metaboliseres hovedsakelig i lever. Hovedmetabolittene er estriol, estron, og deres konjugater. Halveringstid i plasma er 1-2 timer. Clearance varierer mellom ml/min/m 2. Metabolittene skilles hovedsakelig ut via nyrene som glukuronider og sulfater. Østrogener gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Langtids administrering av naturlige eller syntetiske østrogener har i visse dyrearter gitt en økt 11/12

12 frekvens av svulster i bryst, livmor, livmorhals, vagina, testikler og lever. Mekanismen antas å være en vekstmodulerende effekt på ulike vev. Dyreforsøk viser dessuten at østrogener kan fremme veksten av allerede eksisterende lever-tumorer via en promoter-effekt. Biologisk sikkerhet ved bruk av silikonelastomeren er studert i ulike in-vitro og in-vivo testmodeller. Det ble ikke påvist lokalirriterende eller andre toksiske effekter hos aper. Forøvrig foreligger ikke andre prekliniske funn av sikkerhetsmessig betydning for denne formuleringen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Silikonelastomerer, flytende silikon, bariumsulfat. 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant for denne administrasjonsmåten. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hver ring er pakket separat i varmeforseglete lommer som består av, fra utsiden og inn: Polyester/Aluminiumsfolie/LDPE. Lommene er utstyrt med en avrivingsflipp på en av sidene. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pfizer AS Postboks Lysaker Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO /12