1. LEGEMIDLETS NAVN. Rispemyl 0,5 mg: Rødbrun, rund, bikonveks, filmdrasjert tablett merket med 0,5 på den ene siden og med delestrek på den andre.

Transkript

1 Rispemyl 0,5 mg filmdrasjerte tabletter Rispemyl 1 mg filmdrasjerte tabletter Rispemyl 2 mg filmdrasjerte tabletter 1. LEGEMIDLETS NAVN 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Rispemyl 0,5 mg filmdrasjerte tabletter: Hver tablett inneholder 0,5 mg risperidon. Hjelpestoff med kjent effekt: 121,5 mg laktose. Rispemyl 1 mg filmdrasjerte tabletter: Hver tablett inneholder 1 mg risperidon. Hjelpestoff med kjent effekt:151,5 mg laktose. Rispemyl 2 mg filmdrasjerte tabletter: Hver tablett inneholder 2 mg risperidon. Hjelpestoff med kjent effekt:151 mg laktose og 0,015 mg paraoransje (E 110). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Rispemyl 0,5 mg: Rødbrun, rund, bikonveks, filmdrasjert tablett merket med 0,5 på den ene siden og med delestrek på den andre. Rispemyl 1 mg: Hvit, rund, bikonveks, filmdrasjert tablett merket med 1 på den ene siden og med delestrek på den andre. Rispemyl 2 mg: Oransje, rund, bikonveks, filmdrasjert tablett merket med 2 på den ene siden og med delestrek på den andre. Tablettene kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Rispemyl er indisert for behandling av schizofreni. Rispemyl er indisert for behandling av moderate til alvorlige maniske episoder i forbindelse med bipolare lidelser. Rispemyl er indisert for korttidsbehandling (opp til 6 uker) av vedvarende aggresjon hos pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers demens som ikke responderer på ikke-farmakologisk tilnærming og når det er risiko for selvskading eller skade av andre. Rispemyl er indisert for symptomatisk korttidsbehandling (opp til 6 uker) av vedvarende aggresjon ved alvorlig atferdsforstyrrelse (conduct disorder, CD) hos barn >5 år og ungdom med under middels 1

2 intellektuell funksjon eller mental retardasjon diagnostisert i henhold til DSM-IV-kriterier, hvor alvorlighetsgraden av aggressiv eller annen destruktiv atferd krever farmakologisk behandling. Farmakologisk behandling bør være en integrert del av et mer sammensatt behandlingsprogram, inkludert psykososial- og opplæringsintervensjon. Det anbefales at risperidon forskrives av leger med spesialisering innen barnenevrologi og barne- og ungdomspsykiatri, eller leger med god erfaring i behandling av alvorlig atferdsforstyrrelse (CD) hos barn og ungdom. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Schizofreni Voksne Rispemyl kan gis èn eller to ganger daglig. Pasienter bør starte med 2 mg risperidon daglig. Den andre dagen kan dosen økes til 4 mg. Deretter kan dosen opprettholdes eller ytterligere individualiseres etter behov. De fleste pasienter vil ha nytte av daglige doser på 4-6 mg. Hos enkelte pasienter kan en langsommere dosetitrering og en lavere start- og vedlikeholdsdose være hensiktsmessig. Doser >10 mg daglig har ikke vist bedre effekt enn lavere doser, og kan føre til økt insidens av ekstrapyramidale symptomer. Sikkerheten ved doser over 16 mg daglig er ikke undersøkt og anbefales derfor ikke. Eldre mennesker Anbefalt startdose er 0,5 mg to ganger daglig. Denne dosen kan justeres individuelt med trinnvise økninger på 0,5 mg to ganger daglig til 1-2 mg to ganger daglig. Pediatrisk populasjon Risperidon anbefales ikke til barn <18 år med schizofreni på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Maniske episoder ved bipolar lidelse Voksne Rispemyl bør administreres èn gang daglig, med en startdose på 2 mg risperidon. Ved behov for dosejustering, bør dette gjøres ved å øke med 1 mg daglig og med intervaller på minst 24 timer. Risperidon kan administreres med doser som kan variere i området 1-6 mg daglig for å optimalisere effekt og tolerabilitet for hver enkelt pasient. Daglige doser >6 mg risperison er ikke undersøkt hos pasienter med maniske episoder. Som ved all symptomatisk behandling må vedvarende bruk av Rispemyl evalueres og begrunnes fortløpende. Eldre mennesker Anbefalt startdose er 0,5 mg to ganger daglig. Denne dosen kan justeres individuelt ved å øke med 0,5 mg to ganger daglig til 1-2 mg to ganger daglig. Forsiktighet bør utvises, da klinisk erfaring hos eldre er begrenset. 2

3 Pediatrisk populasjon Risperidon anbefales ikke til barn <18 år med bipolar mani på grunn av manglende data vedrørende effekt. Vedvarende aggresjon hos pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers demens Anbefalt startdose er 0,25 mg to ganger daglig. Ved behov kan denne dosen justeres individuelt ved å øke med 0,25 mg to ganger daglig, men ikke oftere enn annenhver dag. For de fleste pasienter er optimal dose 0,5 mg to ganger daglig. For enkelte pasienter kan det være hensiktsmessig med doser opp til 1 mg to ganger daglig. Rispemyl bør ikke brukes mer enn 6 uker hos pasienter med vedvarende aggresjon ved Alzheimers demens. Pasientene bør evalueres ofte og regelmessig under behandlingen, og behovet for fortsatt behandling revurderes. Alvorlig atferdsforstyrrelse (CD) Barn og ungdom i alderen 5-18 år For personer med kroppsvekt 50 kg er anbefalt startdose 0,5 mg én gang daglig. Ved behov kan denne dosen justeres individuelt ved å øke med 0,5 mg én gang daglig, men ikke oftere enn annenhver dag. For de fleste pasienter er optimal dose 1 mg én gang daglig. Enkelte pasienter kan imidlertid ha nytte av 0,5 mg én gang daglig, mens andre kan ha behov for 1,5 mg én gang daglig. For personer med kroppsvekt <50 kg er anbefalt startdose 0,25 mg én gang daglig. Ved behov kan denne dosen justeres individuelt ved å øke med 0,25 mg én gang daglig, men ikke oftere enn annenhver dag. For de fleste pasienter er optimal dose 0,5 mg én gang daglig. Enkelte pasienter kan imidlertid ha nytte av 0,25 mg én gang daglig, mens andre kan ha behov for 0,75 mg én gang daglig. Som ved all symptomatisk behandling må vedvarende bruk av Rispemyl evalueres og begrunnes fortløpende. Rispemyl er ikke anbefalt til barn <5 år da det ikke finnes erfaring ved bruk til barn <5 år med denne lidelsen. Nedsatt nyre- og leverfunksjon Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har dårligere evne til å eliminere den aktive antipsykotiske fraksjonen enn voksne med normal nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon har økt plasmakonsentrasjon av fritt risperidon. Uavhengig av indikasjon bør start- og vedlikeholdsdose halveres, og dosetitrering skje langsommere hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Rispemyl bør brukes med forsiktighet hos disse pasientgruppene. Administrasjonsmåte Rispemyl er til peroral bruk. Mat påvirker ikke absorpsjonen av risperidon. Ved seponering anbefales gradvis nedtrapping. Akutte seponeringssymptomer inkludert kvalme, oppkast, svetting og søvnløshet er beskrevet i svært sjeldne tilfeller etter brå seponering av høye doser med antipsykotika (se pkt. 4.8). Tilbakevendende psykotiske symptomer kan også oppstå, og forekomst av ufrivillige bevegelser (som akatisi, dystoni og dyskinesi) er rapportert. 3

4 Skifte fra andre antipsykotika Når det medisinsk sett er egnet, anbefales en gradvis nedtrapping av den tidligere behandlingen mens behandling med risperidon startes opp. Ved skifte fra depotantipsykotika, startes behandlingen med risperidon på tidspunket for neste planlagte injeksjon, dersom dette medisinsk sett er egnet. Behovet for å fortsette eksisterende antiparkinsonbehandling bør revurderes regelmessig. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Venøs tromboemboli (VTE) Tilfeller av venøs tromboemboli (VTE) er rapportert for antipsykotika. Siden pasienter som behandles med antipsykotika ofte allerede har risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE identifiseres før og under behandling med Rispemyl og forebyggende tiltak iverksettes. Eldre pasienter med demens Økt dødelighet hos eldre personer med demens I en metaanalyse av 17 kontrollerte studier av atypiske antipsykotika, inkludert risperidon, hadde eldre pasienter med demens og som ble behandlet med atypiske antipsykotika økt dødelighet sammenlignet med placebo. I placebokontrollerte studier med risperidon i denne populasjonen, var insidensen av dødelighet 4,0 % for pasienter behandlet med risperidon sammenlignet med 3,1 % for placebogruppen. Odds ratio (95 % eksakt konfidensintervall) var 1,21 (0,7, 2,1). Gjennomsnittsalderen for pasienter som døde var 86 år (i området ). Data fra to store observasjonsstudier viste at eldre personer med demens som behandles med konvensjonelle antipsykotika har en liten økt risiko for død sammenlignet med de som ikke behandles. Datene er ikke tilstrekkelige til å kvantifisere risikoen, og årsaken til den økte risikoen er ikke kjent. Det er uklart i hvilken grad funnene av økt dødelighet i observasjonsstudier kan tilskrives det antipsykotiske legemidlet og ikke visse egenskaper hos pasientene. Samtidig bruk av furosemid I placebokontrollerte studier med risperidon hos eldre pasienter med demens ble det observert en høyere insidens av dødelighet hos pasienter som ble behandlet med furosemid og risperidon (7,3 %; gjennomsnittsalder 89 år, i området 75-97) sammenlignet med pasienter som ble behandlet med risperidon alene (3,1 %; gjennomsnittsalder 84 år, i området 70-96) eller furosemid alene (4,1 %; gjennomsnittsalder 80 år, i området 67-90). Økningen i dødelighet hos pasienter som ble behandlet med risperidon og furosemid ble observert i to av de fire kliniske studiene. Samtidig behandling med risperidon og andre diuretika (hovedsakelig lave doser tiaziddiuretika) ble ikke forbundet med tilsvarende funn. Ingen patofysiologisk mekanisme som kan forklare dette funnet er identifisert, og et konsistent mønster for dødsårsak er ikke observert. Det bør uansett utvises forsiktighet, og risiko og nytte ved denne kombinasjonen eller samtidig behandling med andre potente diuretika bør vurderes før en avgjørelse tas med hensyn til behandling. Det var ingen økt insidens av dødelighet blant pasienter som brukte andre diuretika samtidig med risperidon. Uavhengig av behandling var dehydrering en generell risikofaktor for dødelighet, og dette bør derfor nøye unngås hos eldre pasienter med demens. Cerebrovaskulære bivirkninger (CVAE) 4

5 I randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier der visse atypiske antipsykotika ble gitt til demenspopulasjonen, ble det sett en ca. 3 ganger økning i risiko for cerebrovaskulære bivirkninger (CVAE). Samlede data fra seks placebokontrollerte studier med hovedsakelig eldre pasienter (>65 år) med demens, viste at CVAE (alvorlige og ikke-alvorlige kombinert) forekom hos 3,3 % (33/1009) av pasientene som ble behandlet med risperidon og hos 1,2 % (8/712) i placebogruppen. Odds ratio (95 % eksakt konfidensintervall) var 2,96 (1,34, 7,50). Mekanismen bak denne økningen i risiko er ikke kjent. Økt risiko kan ikke utelukkes for andre antipsykotika eller andre pasientgrupper. Rispemyl bør brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer for slag. Risiko for CVAE var signifikant høyere hos pasienter med blandet eller vaskulær demens sammenlignet med Alzheimers demens. Pasienter med andre typer demens enn Alzheimers skal derfor ikke behandles med risperidon. Leger rådes til å vurdere risiko og nytte ved bruk av risperidon hos eldre pasienter med demens og til å vurdere risikofaktorer for slag hos den enkelte pasient. Pasienter/omsorgspersoner bør informeres om øyeblikkelig å rapportere tegn og symptomer på potensielle CVAE som plutselig svakhet eller nummenhet i ansikt, armer eller bein, samt tale- og synsforstyrrelser. Alle behandlingsmuligheter bør vurderes umiddelbart, inkludert seponering av risperidon. Hos pasienter med moderat til alvorlig Alzhemers demens med vedvarende aggresjon bør Rispemyl kun brukes i kort tid som tillegg til ikke-farmakologisk tilnærming som har hatt begrenset eller ingen effekt, og ved potensiell risiko for selvskading eller skade av andre. Pasienten bør revurderes jevnlig, og behovet for fortsatt behandling revurderes. Ortostatisk hypotensjon På grunn av risperidons alfablokkerende aktivitet, kan (ortostatisk) hypotensjon oppstå, spesielt under den initiale dosetitreringsperioden. Klinisk signifikant hypotensjon er observert etter markedsføring ved samtidig bruk av risperidon og antihypertensiv behandling. Rispemyl bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjertesvikt, hjerteinfarkt, ledningsforstyrrelser, dehydrering, hypovolemi eller cerebrovaskulær sykdom), og dosen bør titreres gradvis som anbefalt (se pkt. 4.2). Dosereduksjon bør vurderes dersom hypotensjon oppstår. Leukopeni, nøytropeni og agranulocytose Hendelser med leukopeni, nøytropeni og agranulocytose er rapportert med antipsykotiske midler, inkludert risperidon. Agranulocytose er rapportert svært sjeldent (< 1/ pasienter) under overvåkning etter markedsføring. Pasienter som har hatt klinisk signifikant lavt antall hvite blodlegemer (WBC) eller legemiddelfremkalt leukopeni/nøytropeni skal overvåkes de første månedene med behandling og risperidon skal vurderes seponert ved første tegn på en klinisk signifikant reduksjon i WBC i fravær av andre kausative faktorer. Pasienter med klinisk signifikant nøytropeni skal overvåkes nøye for feber eller andre symptomer eller tegn til infeksjon og behandles umiddelbart dersom slike symptomer eller tegn oppstår. Risperidon skal seponeres hos pasienter med alvorlig nøytropeni (absolutt nøytrofilantall < 1 X 10 9 /l) og de må få WBC overvåket inntil restitusjon. Tardiv dyskinesi/ekstrapyramidale symptomer (TD/EPS) Legemidler med dopaminreseptorantagonistiske egenskaper har vært forbundet med induksjon av tardiv dyskinesi karakterisert ved rytmiske, ufrivillige bevegelser, hovedsakelig i tungen og/eller 5

6 ansiktet. Utbrudd av ekstrapyramidale symptomer er en risikofaktor for tardiv dyskinesi. Hvis tegn og symptomer på tardiv dyskinesi oppstår, bør seponering av alle antipsykotika vurderes. Malignt nevroleptikasyndrom (NMS) Malignt nevroleptikasyndrom, karakterisert ved hypertermi, muskelstivhet, autonom ustabilitet, endret bevissthet og økte nivåer av serumkreatininfosfokinase er rapportert ved bruk av antipsykotika. Andre tegn kan være myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt. I slike tilfeller skal alle antipsykotika, inkludert risperidon, seponeres. Parkinsons sykdom og demens med Lewy-legemer Leger bør veie risiko mot nytte ved forskrivning av antipsykotika, inkludert risperidon, til pasienter med Parkinsons sykdom eller demens med Lewy-legemer (DLB). Parkinsons sykdom kan forverres av risperidon. Begge grupper kan ha økt risiko for malignt nevroleptikasyndrom, samt økt sensitivitet overfor antipsykotika. Disse pasientene ble ekskludert fra kliniske studier. Denne økte sensitiviteten kan vise seg som forvirring, redusert årvåkenhet, postural ustabilitet med hyppige fall, i tillegg til ekstrapyramidale symptomer. Hyperglykemi og diabetes mellitus Hyperglykemi, diabetes mellitus og forverring av eksisterende diabetes er rapportert under behandling med risperidon. I enkelte tilfeller var det rapportert om vektøkning i forkant, noe som kan være en predisponerende faktor. En sammenheng med ketoacidose er rapportert i svært sjeldne tilfeller og diabetisk koma i sjeldne tilfeller. Hensiktsmessig klinisk overvåking anbefales i henhold til retningslinjer for anvendte antipsykotika. Pasienter som behandles med atypiske antipsykotika, inkludert risperidon, bør overvåkes med hensyn til symptomer på hyperglykemi (slik som polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet), og pasienter med diabetes mellitus bør overvåkes regelmessig med hensyn til redusert glukosekontroll. Vektøkning Signifikant vektøkning er rapportert ved bruk av risperidon. Vekten bør kontrolleres regelmessig. Hyperprolaktinemi Studier av vevskulturer indikerer at cellevekst i humane brysttumorer kan stimuleres av prolaktin. Forsiktighet anbefales for pasienter med relevant medisinsk anamnese, selv om kliniske og epidemiologiske studier ennå ikke har vist noen klar sammenheng med administrering av antipsykotika. Rispemyl bør brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende hyperprolaktinemi og hos pasienter med mulige prolaktinavhengige tumorer. QT-forlengelse QT-forlengelse er rapportert i svært sjeldne tilfeller etter markedsføring. Som for andre antipsykotika bør forsiktighet utvises når risperidon forskrives til pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, familiær QT-forlengelse, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi), da det kan gi økt risiko for arytmogene effekter, og ved samtidig bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Krampeanfall Rispemyl bør brukes med forsiktighet hos pasienter med krampeanfall i anamnesen eller andre tilstander som potensielt senker krampeterskelen. Priapisme 6

7 Priapisme kan opptre ved behandling med risperidon på grunn av dets alfaadrenerge blokkerende effekt. Regulering av kroppstemperatur Antipsykotiske legemidler har vært forbundet med forstyrrelse av kroppens evne til å redusere kjernetemperaturen. Forsiktighet anbefales ved forskrivning av Rispemyl til pasienter som forventes å komme i situasjoner som kan bidra til økt kjernetemperatur, f.eks. anstrengende trening, utsettelse for ekstrem varme, samtidig bruk av legemidler med antikolinerg aktivitet eller å bli utsatt for dehydrering. Antiemetisk effekt En antiemetisk effekt ble observert i prekliniske studier med risperidon. Dersom denne effekten oppstår hos mennesker, kan den maskere tegnene og symptomene på overdosering med visse medisiner eller tilstander som tarmobstruksjon, Reyes syndrom og hjernesvulst. Nedsatt nyre- og leverfunksjon Pasienter med nedsatt nyrefunksjon har vanskeligere for å skille ut den aktive antipsykotiske fraksjonen enn voksne med normal nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon har økt plasmakonsentrasjon av den frie fraksjonen av risperidon (se avsnitt 4.2). Intraoperativ Floppy Iris-syndrom Intraoperativ Floppy Iris-syndrom (IFIS) er observert under kataraktkirurgi hos pasienter behandlet med medisiner med alfa1a-adrenergisk antagonisteffekt, inkludert risperidon (se pkt. 4.8). IFIS kan øke risikoen for synskomplikasjoner under og etter operasjonen. Øyekirurgen bør informeres før inngrepet om nåværende eller tidligere bruk av legemidler med alfa1a-adrenergisk antagonisteffekt. Den potensielle fordelen med å seponere behandling med alpha1-blokkerende terapi før kataraktkirurgi er ikke fastslått, og må veies opp mot risikoen ved å avslutte behandling med antipsykotikum. Pediatrisk populasjon Før risperidon forskrives til barn eller ungdom med alvorlig atferdsforstyrrelse (CD) bør de vurderes grundig med hensyn til fysiske og sosiale årsaker til aggressiv oppførsel, som smerte eller urimelige krav fra omgivelsene. Den sederende effekten av risperidon bør følges nøye hos denne pasientgruppen på grunn av mulige konsekvenser for læringsevne. Endret tidspunkt for administrering av risperidon kan redusere den sederende effekten på evnen til oppmerksomhet hos barn og ungdom. Risperidon ble forbundet med gjennomsnittlig økning i kroppsvekt og kroppsmasseindeks (BMI). I åpne, utvidede langtidsstudier var endring i høyde innenfor forventede aldersrelaterte grenser. Referansevektmåling før behandling og regelmessig overvåkning av vekt anbefales. Effekten av langtidsbehandling med risperidon på høyde og kjønnsmodning er ikke tilstrekkelig studert. Bestemmelse av kroppsvekt anbefales før behandlingen starter og deretter regelmessig. Regelmessig klinisk evaluering av endokrinologisk status, inkludert måling av høyde, vekt, kjønnsmodning og menstruasjonsstatus, samt andre potensielle prolaktinrelaterte effekter, bør vurderes på grunn av mulige effekter av forlenget hyperprolaktinemi på vekst og kjønnsmodning hos barn og ungdom. Ekstrapyramidale symptomer og andre bevegelsesforstyrrelser bør også vurderes regelmessig under behandling med risperidon. 7

8 For spesifikke doseanbefalinger for barn og ungdom, se pkt Hjelpestoffer De filmdrasjerte tablettene inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorbsjon, bør ikke ta dette legemidlet. 2 mg filmdrasjerte tabletter inneholder paraoransje (E 110), som kan forårsake allergiske reaksjoner. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Som for andre antipsykotika anbefales forsiktighet ved forskriving av risperidon sammen med legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet, f.eks. antiarrytmika klasse Ia (f.eks. kinidin, dysopiramid, prokainamid), antiarrytmika klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol), trisykliske antidepressiva (f.eks. amitriptylin), tetrasykliske antidepressiva (f.eks. maprotilin), enkelte antihistaminer, andre antipsykotika, enkelte antimalariamidler (f.eks. kinin og meflokin), og med legemidler som forårsaker forstyrrelse i elektrolyttbalansen (hypokalemi, hypomagnesemi), bradykardi eller legemidler som hemmer den hepatiske metabolismen av risperidon. Denne listen er veiledende og ikke fullstendig. Rispemyls potensiale for å påvirke andre legemidler Risperidon bør brukes med forsiktighet i kombinasjon med andre sentraltvirkende substanser, spesielt alkohol, opiater, antihistaminer og benzodiazepiner, på grunn av økt risiko for sedasjon. Rispemyl kan motvirke effekten av levodopa og andre dopaminagonister. Hvis denne kombinasjonen anses som nødvendig, spesielt i siste stadium av Parkinsons sykdom, bør laveste effektive dose for hver behandling forskrives. Klinisk signifikant hypotensjon er observert i perioden etter markedsføring ved samtidig bruk av risperidon og antihypertensiv behandling. Risperidon viser ikke klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til litium, valproat, digoksin eller topiramat. Andre legemidlers potensiale for å påvirke Rispemyl Det er vist at karbamazepin reduserer plasmakonsentrasjonen av den aktive antipsykotiske fraksjonen av risperidon. Lignende effekter kan observeres med f.eks. rifampicin, fenytoin og fenobarbital som også induserer enzymet CYP 3A4 i leveren, samt P-glykoprotein. Ved oppstart eller seponering av karbamazepin eller andre indusere av enzymet CYP 3A4 i leveren/p-glykoprotein (P-gp), bør legen revurdere doseringen av risperidon. CYP 2D6-hemmere som fluoksetin og paroksetin, øker plasmakonsentrasjonen av risperidon, men har mindre effekt på den aktive antipsykotiske fraksjonen. Det antas at andre CYP 2D6-hemmere, som kinidin, påvirker plasmakonsentrasjonen av risperidon på tilsvarende måte. Ved oppstart eller seponering av samtidig behandling med fluoksetin eller paroksetin, bør legen revurdere doseringen av risperidon. Verapamil, en CYP 3A4- og P-gp-hemmer, øker plasmakonsentrasjonen av risperidon. Galantamin og donepezil viser ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til risperidon eller på den aktive antipsykotiske fraksjonen. 8

9 Fentiaziner, trisykliske antidepressiva og enkelte betablokkere kan øke plasmakonsentrasjonen av risperidon, men ikke av den aktive antipsykotiske fraksjonen. Amitriptylin påvirker verken farmakokinetikken til risperidon eller den aktive antipsykotiske fraksjonen. Cimetidin og ranitidin øker biotilgjengeligheten av risperidon, men den aktive antipsykotiske fraksjonen påvirkes kun marginalt. Erytromycin, en CYP 3A4-hemmer, påvirker ikke farmakokinetikken til risperidon eller den aktive antipsykotiske fraksjonen. Samtidig bruk av psykostimulerende midler (f.eks. metylfenidat) sammen med risperidon hos barn og ungdom påvirket ikke farmakokinetikken eller effekten av risperidon. Se pkt. 4.4 vedrørende økt dødelighet hos eldre med demens ved samtidig bruk av furosemid. Samtidig bruk av peroral risperidon og paliperidon anbefales ikke da paliperidon er den aktive metabolitten av risperidon og kombinasjonen av de to kan føre til additiv eksponering for den aktive antipsykotiske fraksjonen. Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier er utført kun hos voksne. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Nyfødte som eksponeres for antipsykotika (inkludert risperidon) i siste trimester av graviditeten har risiko for å få bivirkninger etter fødselen, inkludert ekstrapyramidale symptomer og/eller seponeringssymptomer som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet. Agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, respirasjonsvansker og vanskeligheter med mating er rapportert. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye. Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av risperidon hos gravide kvinner. Risperidon var ikke teratogent i dyrestudier, men andre typer reproduksjonstoksisitet ble sett (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Rispemyl skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Hvis seponering under graviditet er nødvendig, bør det ikke gjøres brått. Amming I dyrestudier utskilles risperidon og 9-hydroksyrisperidon i melk. Det er vist at små mengder risperidon og 9-hydroksyrisperidon også skilles ut i human morsmelk. Det foreligger ingen data for bivirkninger hos diende spebarn. Fordel ved amming bør derfor veies opp mot potensiell risiko for barnet. Fertilitet I likhet med andre legemidler som antagonistiske dopamin D2-reseptorer, øker risperidon nivået av prolaktin. Hyperprolaktinemi kan undertrykke hypotalamisk GnRH, som resulterer i redusert sekresjon av hypofyse-gonadotropin. Dette kan igjen hemme reproduktiv funksjon ved å svekke gonadalsteroidogenese hos både kvinner og menn. Ingen relevante effekter ble observert i prekliniske studier. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner 9

10 Rispemyl har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner på grunn av mulige effekter på nervesystem og syn (se pkt. 4.8). Pasienter bør derfor rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner inntil den individuelle reaksjonen på behandlingen er kjent. 4.8 Bivirkninger De hyppigst rapporterte bivirkningene (insidens 10 %) er parkinsonisme, sedasjon/somnolens, hodepine og insomni. ADRS som syntes å være doserelatert, inkluderte parkinsonisme og akatisi. Under følger alle bivirkningene som er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring. Følgende betegnelser og frekvenser er brukt: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Bivirkninger etter organsystem og hyppighet Infeksiøse og parasittære sykdommer Vanlige Lungebetennelse, bronkitt, infeksjon i øvre luftveier, bihulebetennelse, urinveisinfeksjon, øreinfeksjon, influensa. Mindre vanlige Luftveisinfeksjon, cystitt, øyeinfeksjon, halsbetennelse, onykomykose, cellulitt, lokalisert infeksjon, virusinfeksjon, akarodermatitt Sjeldne Infeksjon Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige Nøytropeni, redusert antall hvite blodlegemer, trombocytopeni, anemi, redusert hematokrit, større antall eosinofil. Sjeldne Agranulocytose c Forstyrrelser i immunsystemet Mindre vanlige Hypersensitivitet Sjeldne Anafylaktisk reaksjon c Endokrine sykdommer Vanlige Hyperprolaktinemi a Sjeldne Uhensiktsmessig utskilling av antidiuretisk hormon, forekomst av glukose i urin Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige Vektøkning, større matlyst, redusert matlyst Mindre vanlige Diabetes mellitus b, hyperglykemi, polydipsi, vektreduksjon, anoreksi, økning i kolesterol i blodet, Sjeldne Vannforgiftning c, hypoglykemi, hyperinsulinemi c, økning i blodtriglyserider Svært sjeldne Diabetisk ketoacidose Psykiatriske lidelser Svært vanlige Insomni d Vanlige Søvnforstyrrelse, agitasjon, depresjon, angst Mindre vanlige Mani, forvirret tilstand, redusert libido, nervøsitet, mareritt, apati Sjeldne Redusert affekt, anorgasmi, Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Sedasjon, somnolens, parkinsonisme d, hodepine Vanlige Akatisi d, dystoni d, svimmelhet, dyskinesi d tremor, letargi 10

11 Mindre vanlige Tardiv dyskinesi, cerebral iskemi, cerebrovaskulær hendelse, forbigående iskemisk anfall, reagerer ikke på stimuli, bevissthetstap, nedsatt bevissthetsnivå, kramper d, synkope, psykomotorisk hyperaktivitet, balanseforstyrrelse, unormal koordinasjon, postural svimmelhet, oppmerksomhetsforstyrrelse, dysartri, dysgeusi, hypoestesi, paraestesi, hypersomni, taleforstyrrelse Sjeldne Nevroleptisk malignt syndrom, cerebrovaskulær lidelse, diabetisk koma, hodetitubasjon Øyesykdommer Vanlige Tåkete syn, øyekatarr Mindre vanlige Fotofobi, tørre øyne, økning i tårevæske, okular hyperemi, øyeutsondring, øyehevelse Sjeldne Grønn stær, forstyrrelse i øyebevegelse, øyerulling, skorpedannelse på kanten av øyelokket, floppy iris-syndrom (intraoperativt) c, redusert synsskarphet Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige Vertigo, øresus og øresmerter Hjertesykdommer Vanlige Takykardi Mindre vanlige Atrieflimmer, atrioventrikulærblokk, ledningsfeil, forlenget elektrokardiogram-qt, bradykardi, unormalt elektrokardiogram, hjertebank Sjeldne Sinus arytmi Karsykdommer Vanlige Hypertensjon Mindre vanlige Hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, rødming Sjeldne Pulmonær emboli, venøs trombose Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige Dyspné, faryngolaryngal smerte, hoste, epistakse, nesetetthet Mindre vanlige Pneumoniaspirasjon, lungestuving, tette luftveier, piping i brystet, hvesing, dysfoni, sykdom i respirasjonsorganer Sjeldne Søvnapnésyndrom, hyperventilering Gastrointestinale sykdommer Vanlige Magesmerte, ubehag i magen, oppkast, kvalme, forstoppelse, diaré, dyspepsi, munntørrhet, tannpine Mindre vanlige Fekal inkontinens, fekalom, gastroenteritt, dysfagi, oppblåsthet Sjeldne Pankreatitt, tarmobstruksjon, hoven tunge, hevelse i leppe, cheilitt Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige Økning i transaminase, økning i gamma-glutamyltransferase, økning i leverenzymer Sjeldne Gulsot Hud- og underhudssykdommer Vanlige Utslett, erytem Mindre vanlige Urtikaria, pruritus, alopeci, hyperkeratose, eksem, tørr hud, misfarging av hud, seborreisk dermatitt, hudsykdom, hudforandring Sjeldne Legemiddelutslett, flass Svært sjeldne Angioødem Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige Muskelkramper, muskel- og skjelettsmerte, ryggsmerte, artralgi, Mindre vanlige Økning i blodkreatinin-fosfokinase, unormal holdning, stive ledd, hevelse i ledd, muskelsvakhet, smerte i nakken, myalgi, muskel- og skjelettbrystsmerter Sjeldne Rabdomyolyse Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige Enuresi, urininkontinens Mindre vanlige Pollakiuri, urinretensjon, dysuri 11

12 Graviditet, puerperale og perinatale lidelser Sjeldne Abstinenssyndrom hos nyfødte c (se pkt. 4.6) Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Mindre vanlige Erektil dysfunksjon, ejakulasjonsforstyrrelse, amenoré, menstruasjonsforstyrrelse d, gynekomasti, galaktoré, seksuell dysfunksjon, brystsmerte, ubehag i brystet, vaginal utflod Sjeldne Priapisme c, forsinket menstruasjon, brystspreng, brystforstørrelses, brystutskillelse Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige Ødem d, pyreksi, brystsmerte, asteni, fatigue, smerte Mindre vanlige Ansiktsødem, frysninger, økning i kroppstemperatur, unormal gange, tørste, ubehag i brystet, malaise, utilpass, ubehag, influensalignende sykdom Sjeldne Hypotermi, reduksjon i kroppstemperatur, perifer kulde, abstinenssyndrom, indurasjon c Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Vanlige Fall Mindre vanlige Smerte i forbindelse med prosedyre a Hyperprolaktinemi kan i enkelte tilfeller føre til gynekomasti, menstruasjonsforstyrrelser, amenoré, galaktoré. b I placebo-kontrollerte studier ble diabetes mellitus rapportert hos 0,18 % av personer behandlet med risperidone, sammenlignet med 0,11 % i placebo-gruppen. Generell forekomst fra alle kliniske studier var 0,43 % hos alle personer behandlet med risperidon. c Ikke observert i kliniske studier av risperidon, men observert etter markedsføring med risperidon. d Ekstrapyramidale forstyrrelser kan forekomme: Parkinsonisme (hypersekresjon av spytt, muskel- og skjelettstivhet, parkinsonisme, sikling, tannhjulsrigiditet, bradykinesi, hypokinesi, maskeansikt, stramme muskler, akinesi, nakkestivhet, muskelstivhet, parkinsongange og unormal glabellarrefleks), akatisi (akatisi, rastløshet, hyperkinesi og restless leg -syndrom), tremor, dyskinesi, (dyskinesi, muskelrykninger, koreoatetose, atetose og myoklonus), dystoni. Dystoni inkluderer dystoni, muskelspasmer, hypertoni, tortikollis, ufrivillige muskelkontraksjoner, muskelkontraktur, blefarospasme, okulogyrasjon, tungeparalyse, ansiktsspasmer, laryngospasmer, myotonia, opistotonus, orofaryngeal spasme, pleurototonus, tungespasme, og trismus. Tremor inkluderer tremor og hviletremor ved parkinsonisme. Det bør bemerkes at et bredere spektrum av symptomer er inkludert, som ikke nødvendigvis har ekstrapyramidal opprinnelse. Insomni inkluderer: initial insomni, midtre insomni; Kramper inkluderer: Grand mal-anfall; Menstruasjonsforstyrrelser inkluderer: Uregelmessig menstruasjon, oligomenoré; Ødem inkluderer: generalisert ødem, perifert ødem, punkttæringsødem. Bivirkninger observert med paliperidondannelser Paliperidon er den aktive metabolitten av risperidon. Derfor er bivirkningsprofilene til disse forbindelsene (inkludert både orale og injiserbare forbindelser) relevante for hverandre. I tillegg til ovennevnte bivirkninger, er følgende bivirkning observert med bruk av paliperidon-produkter og kan forventes å forekomme med risperidon Hjertesykdommer: Ukjent: Postural ortostatisk takykardisyndrom. 12

13 Klasseeffekter Som for andre antipsykotika er det rapportert svært sjeldne tilfeller av QT-forlengelse med risperidon etter markedsføring. Andre klasserelaterte hjerteeffekter rapportert for antipsykotika som forlenger QT-intervallet inkluderer ventrikkelarytmi, ventrikkelflimmer, ventrikkeltakykardi, plutselig død, hjertestans og Torsades de Pointes. Vektøkning Andelen av risperidon- og placebobehandlede voksne schizofrenipasienter som oppfylte kriteriet for vektøkning på 7 % av kroppsvekten, ble sammenlignet i samlede data fra placebokontrollerte studier av 6-8 ukers varighet. Dette viste en statistisk signifikant høyere insidens av vektøkning for risperidon (18 %) sammenlignet med placebo (9 %). I samlede data fra placebokontrollerte 3-ukers studier hos voksne pasienter med akutt mani, var insidensen av vektøkning på 7 % ved endepunktet sammenlignbar i risperidongruppen (2,5 %) og placebogruppen (2,4 %), og litt høyere i den aktive kontrollgruppen (3,5 %). I langtidsstudier i en populasjon av barn og ungdom med CD og andre destruktive atferdsforstyrrelser økte kroppsvekten med gjennomsnittlig 7,3 kg etter 12 måneders behandling. Den forventede vektøkningen for normale barn i alderen 5-12 år er 3-5 kg per år. I aldersgruppen år vedvarer en vektøkning på 3-5 kg per år hos jenter, mens vektøkning hos gutter er ca. 5 kg per år. Tilleggsinformasjon for spesielle pasientgrupper Bivirkninger rapportert med høyere insidens hos eldre demente pasienter eller hos pediatriske pasienter enn i den voksne pasientgruppen, er beskrevet under: Eldre pasienter med demens Forbigående iskemisk anfall og cerebrovaskulær hendelse var bivirkninger rapportert i kliniske studier med frekvenser på henholdsvis 1,4 % og 1,5 % hos eldre pasienter med demens. Hos eldre pasienter med demens ble i tillegg følgende bivirkninger rapportert med en frekvens på 5 % og med minst dobbelt så høy frekvens som hos den øvrige voksne pasientgruppen: urinveisinfeksjon, perifert ødem, letargi og hoste. Pediatrisk populasjon Generelt er type bivirkninger hos barn forventet å tilsvare det som er observert hos voksne. Hos pediatriske pasienter (5-17 år) ble følgende bivirkninger rapportert med en frekvens på 5 % og med minst dobbelt så høy frekvens enn det som er sett i kliniske studier med voksne: somnolens/sedasjon, fatigue, hodepine, økt appetitt, oppkast, øvre luftveisinfeksjon, nesetetthet, abdominale smerter, svimmelhet, hoste, pyreksi, tremor, diaré og enurese. Effekten av langtidsbehandling med risperidon på kjønnsmodning og høyde er ikke tilstrekkelig studert (se pkt. 4.4, avsnittet "Barn og ungdom"). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering 13

14 Symptomer Generelt har rapporterte tegn og symptomer vært en forsterkning av kjente farmakologiske effekter av risperidon. Disse inkluderer døsighet og sedasjon, takykardi, hypotensjon og ekstrapyramidale symptomer. Ved overdosering er QT-forlengelse og kramper rapportert. Torsade de Pointes er rapportert i forbindelse med kombinert overdosering av risperidon og paroksetin. Ved akutt overdosering bør det vurderes om flere legemidler kan være involvert. Behandling Frie luftveier må etableres og opprettholdes, og tilstrekkelig oksygentilførsel og ventilering må sikres. Mageskylling (etter intubasjon hvis pasienten er bevisstløs) og administrering av aktivt kull sammen med et avføringsmiddel bør vurderes kun hvis det er <1 time siden inntak. Kardiovaskulær overvåking bør startes umiddelbart, inkludert kontinuerlig elektrokardiogrammonitorering for deteksjon av eventuelle arytmier. Det er ingen spesifikk antidot mot risperidon. Hensiktsmessige støttende tiltak bør derfor igangsettes. Hypotensjon og sirkulatorisk kollaps bør behandles i henhold til gjeldende retningslinjer, slik som intravenøs væsketilførsel og/eller sympatomimetika. Ved alvorlige ekstrapyramidale symptomer bør et antikolinergt legemiddel gis. Tett medisinsk oppfølging og overvåking bør fortsette til pasienten har kommet seg. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antipsykotika, ATC kode: N05A X08. Virkningsmekanisme Risperidon er en selektiv monoaminerg antagonist med unike egenskaper. Det har en høy affinitet for serotonerge 5-HT2- og dopaminerge D2-reseptorer. Risperidon bindes også til alfa1-adrenerge reseptorer og med lavere affinitet til H1-histaminerge og alfa2-adrenerge reseptorer. Risperidon har ingen affinitet overfor kolinerge reseptorer. Selv om risperidon er en potent D2-antagonist som antas å forbedre de såkalt positive symptomene på schizofreni, så gir den mindre depresjon av motorisk aktivitet og induksjon av katalepsi enn klassiske antipsykotika. Balansert sentral serotonin- og dopaminantagonisme kan redusere risikoen for å utvikle ekstrapyramidale bivirkninger og utvide den terapeutiske aktiviteten overfor negative og affektive symptomer på schizofreni. Farmakodynamiske effekter Schizofreni Effekten av risperidon ved korttidsbehandling av schizofreni ble fastslått i fire studier av 4-8-ukers varighet, med >2500 pasienter som oppfylte DSM-IV-kriteriene for schizofreni. I en 6-ukers placebokontrollert studie som omfattet titrering av risperidon i doser opp til 10 mg/dag administrert to ganger daglig, var risperidon bedre enn placebo vurdert ut fra total score på Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). I en 8-ukers placebokontrollert studie med fire faste risperidondoser (2, 6, 10 og 16 mg/dag, administrert to ganger daglig), viste alle fire risperidongruppene bedre effekt enn placebo vurdert ut fra total score på Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). I en 8-ukers dosesammenlignende studie som omfattet fem faste risperidondoser (1, 4, 8, 12 og 16 mg/dag, administrert to ganger daglig), viste risperidondosegruppene på 4, 8 og 16 mg/dag bedre effekt på total score på PANSS enn risperidondosegruppen på 1 mg/dag. I en 4-ukers placebokontrollert 14

15 dosesammenlignende studie med to faste risperidondoser (4 og 8 mg/dag, administrert én gang daglig), var begge risperidongruppene bedre enn placebo i flere PANSS-målinger, inkludert total PANSS og en responsmåling (>20 % reduksjon i PANSS total score ). I en mer langvarig studie ble voksne polikliniske pasienter som overveiende oppfylte DSM-IV-kriterier for schizofreni og som hadde vært klinisk stabile i minst 4 uker på et antipsykotikum, randomisert til risperidon 2-8 mg/dag eller til haloperidol, med en observasjonstid for tilbakefall på 1-2 år. Pasienter som fikk risperidon hadde en signifikant lengre tid til tilbakefall i denne perioden sammenlignet med de som fikk haloperidol. Maniske episoder ved bipolar lidelse Effekten av risperidon som monoterapi ved akutt behandling av maniske episoder forbundet med bipolar I-forstyrrelse ble vist i tre dobbeltblinde, placebokontrollerte monoterapistudier med ca. 820 pasienter som hadde bipolar I-forstyrrelse basert på DSM-IV-kriterier. De tre studiene viste at risperidon 1-6 mg/dag (startdose 3 mg i to studier og 2 mg i én studie) var signifikant bedre enn placebo ved de forhåndsbestemte primære endepunktene, dvs. endringen i Young Mania Rating Scale (YMRS) total score fra baseline ved uke 3. Sekundære effektresultater var generelt i samsvar med primærresultatene. Prosentandelen pasienter med en reduksjon på 50 % i YMRS total score fra baseline til endepunktet i uke 3 var signifikant høyere for risperidon enn for placebo. Én av de tre studiene inkluderte en haloperidolarm og en 9-ukers dobbeltblind vedlikeholdsfase. Effekt ble opprettholdt gjennom den 9 uker lange perioden med vedlikeholdsbehandling. Endring i YMRS total score fra baseline viste kontinuerlig forbedring og var sammenlignbar for risperidon og haloperidol ved uke 12. Effekten av risperidon i tillegg til stemningsstabiliserende midler i behandlingen av akutt mani ble vist i én av to 3-ukers dobbeltblinde studier med ca. 300 pasienter som oppfylte DSM-IV-kriteriene for bipolar I-forstyrrelse. I en 3-ukers studie var risperidon 1-6 mg/dag (startdose 2 mg/dag) i tillegg til litium eller valproat, bedre enn litium og valproat alene ved de forhåndsbestemte primære endepunktene, dvs. endringen i YMRS total score fra baseline ved uke 3. I en annen 3-ukers studie ble risperidon 1-6 mg/dag med 2 mg/dag som startdose, kombinert med litium, valproat eller karbamazepin. Kombinasjon med risperidon var ikke bedre enn litium, valproat eller karbamazepin alene med hensyn til reduksjon av YMRS total score. En mulig forklaring på det uønskede resultatet i denne studien var karbamazepinindusert clearance av risperidon og 9-hydroksyrisperidon som førte til subterapeutiske nivåer av disse. Da karbamazepingruppen ble ekskludert i en post-hoc-analyse, var risperidon kombinert med litium eller valproat bedre enn litium eller valproat alene i reduksjon i YMRS total score. Vedvarende aggresjon ved demens Effekten av risperidon ved behandling av Behavioural og Psychological Symptoms of Dementia (BPSD), som inkluderer atferdsforstyrrelser som aggressivitet, agitasjon, psykose, aktivitet og affektive forstyrrelser ble vist i tre dobbeltblinde, placebokontrollerte studier med 1150 eldre pasienter med moderat til alvorlig demens. Én studie inkluderte faste risperidondoser på 0,5, 1 og 2 mg/dag. To studier med fleksible doser inkluderte risperidondosegrupper henholdsvis i områdene 0,5-4 mg/dag og 0,5-2 mg/dag. Risperidon viste statistisk signifikant og klinisk viktig effekt i behandling av aggresjon og mindre konsistent i behandling av agitasjon og psykoser hos eldre demente pasienter (registrert ved Behavioural Pathology in Alzheimer s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] og Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Behandlingseffekten for risperidon var uavhengig av Mini-Mental State Examination (MMSE) score (og følgelig av alvorlighetsgraden av demens), risperidons sedative egenskaper, tilstedeværelse eller fravær av psykoser og type demens, Alzheimers, vaskulær eller kombinert. (Se også pkt. 4.4). Pediatarisk populasjon Alvorlig atferdsforstyrrelse (Conduct Disorder) 15

16 Effekten av risperidon ved korttidsbehandling av destruktiv atferd ble vist i to dobbeltblinde, placebokontrollerte studier med ca. 240 pasienter i alderen 5-12 år med DSM-IV-diagnosen destruktiv atferdsforstyrrelse (DBD) og grenseverdier for intellektuelt funksjonsnivå, eller mild eller moderat mental retardasjon/lærevansker. I de to studiene var risperidon 0,02-0,06 mg/kg/dag signifikant bedre enn placebo ved de forhåndsbestemte primære endepunktene, dvs. endringen fra startpunktet i Conduct Problem subskala av Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) ved uke Farmakokinetiske egenskaper Risperidon metaboliseres til 9-hydroksyrisperidon, som har tilsvarende farmakologisk aktivitet som risperidon (se Biotransformasjon og eliminasjon). Absorbsjon Risperidon absorberes fullstendig etter peroral administrering, og maksimal plasmakonsentrasjon nås i løpet av 1-2 timer. Absolutt peroral biotilgjengelighet for risperidon er 70 % (CV=25 %). Relativ peroral biotilgjengelighet for risperidon fra en tablett er 94 % (CV=10 %) sammenlignet med en oppløsning. Absorpsjonen påvirkes ikke av samtidig matinntak, og risperidon kan derfor gis med eller uten mat. Steady-state for risperidon nås i løpet av 1 dag hos de fleste pasienter. Steady-state for 9- hydroksyrisperidon nås i løpet av 4-5 dagers dosering. Distribusjon Risperidon distribueres raskt. Distribusjonsvolumet er 1-2 liter/kg. I plasma er risperidon bundet til albumin og alfa1-syre-glykoprotein. Plasmaproteinbindingsgraden er 90 % for risperidon og 77 % for 9-hydroksyrisperidon. Biotransformasjon og eliminasjon Risperidon metaboliseres av CYP 2D6 til 9-hydroksyrisperidon, som har tilsvarende farmakologisk aktivitet som risperidon. Risperidon og 9-hydroksyrisperidon utgjør til sammen den aktive antipsykotiske fraksjonen. CYP 2D6 er gjenstand for genetisk polymorfisme. Raske CYP 2D6-omsettere omdanner raskt risperidon til 9-hydroksyrisperidon, mens langsomme CYP 2D6-omsettere omdanner den mye saktere. Selv om raske omsettere har lavere konsentrasjon av risperidon og høyere konsentrasjon av 9-hydroksyrisperidon enn langsomme omsettere, er farmakokinetikken til risperidon og 9-hydroksyrisperidon samlet (dvs. den aktive antipsykotiske fraksjonen) etter enkel og gjentatt dosering tilsvarende for raske og langsomme CYP 2D6-omsettere. En annen metaboliseringsvei for risperidon er N-dealkylering. In vitro-studier i humane levermikrosomer viste at risperidon ved klinisk relevante konsentrasjoner ikke i vesentlig grad hemmer metabolismen av legemidler som metaboliseres av cytokrom P450-isozymer, inkludert CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 og CYP 3A5. Én uke etter administrering er 70 % av dosen utskilt i urin og 14 % i feces. I urin utgjør risperidon og 9-hydroksyrisperidon tilsammen % av dosen. Det resterende er inaktive metabolitter. Etter peroral administrering til psykotiske pasienter elimineres risperidon med en halveringstid på ca.3 timer. Eliminasjonshalveringstiden for 9-hydroksyrisperidon og for den aktive antipsykotiske fraksjonen er 24 timer. Linearitet Plasmakonsentrasjonen av risperidon er doseproporsjonal innenfor det terapeutiske doseområdet. Eldre pasienter, nedsatt lever- og nyrefunksjon En enkeltdosestudie hos eldre pasienter viste gjennomsnittlig 43 % høyere plasmakonsentrasjoner av den aktive antipsykotiske fraksjonen, 38 % lenger halveringstid og 30 % redusert clearance av den aktive antipsykotiske fraksjonen. Høyere plasmakonsentrasjon og gjennomsnittlig 60 % redusert 16

17 clearance av den aktive antipsykotiske fraksjonen ble observert hos pasienter med nyresvikt. Plasmakonsentrasjonene av risperidon var normale hos pasienter med leversvikt, men den gjennomsnittlige frie risperidonfraksjonen i plasma økte med ca. 35 %. Pediatrisk populasjon Farmakokinetikken for risperidon, 9-hydroksyrisperidon og den aktive antipsykotiske fraksjonen hos barn er tilsvarende som hos voksne. Kjønn, rase og røykevaner En farmakokinetisk populasjonsanalyse avdekket ingen tydelig effekt av kjønn, rase eller røykevaner på farmakokinetikken for risperidon eller den aktive antipsykotiske fraksjonen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I (sub)kroniske toksisitetsstudier der doseringen ble startet hos rotter og hunder som ikke var kjønnsmodne, ble det sett doseavhengige effekter i genitaltraktus og brystkjertler hos hann- og hunndyr. Disse effektene ble relatert til økte serumprolaktinnivåer forårsaket av risperidons dopamin- D2-reseptorblokkerende aktivitet. I tillegg indikerer studier av vevskulturer at cellevekst i humane brysttumorer kan stimuleres av prolaktin. Risperidon var ikke teratogent hos rotte og kanin. I reproduksjonsstudier med risperidon hos rotte ble det observert uønskede effekter på foreldrenes/opphavets parringsevne og på fødselsvekt og overlevelse hos avkommet. Hos rotte var intrauterin eksponering for risperidon forbundet med kognitiv svikt i voksen alder. Andre dopaminantagonister har forårsaket negative effekter på læreevne og motorisk utvikling hos avkommet ved administrering til drektige dyr. I en toksisitetsstudie med juvenile rotter ble det observert økt dødelighet hos avkom og forsinket fysisk utvikling. En 40-ukers studie med juvenile hunder viste forsinket kjønnsmodning. Ut fra AUC ble veksten av rørknokler ikke påvirket hos hunder ved 3,6 ganger maksimal human eksponering hos ungdom (1,5 mg/døgn), mens det ble observert effekter på rørknokler og kjønnsmodning ved 15 ganger maksimal human eksponering hos ungdom. Risperidon var ikke genotoksisk i en rekke tester. I perorale karsinogenisitetsstudier med risperidon hos rotte og mus ble det sett økning i hypofysekjerteladenomer (mus), endokrine bukspyttkjerteladenomer (rotte) og brystkjerteladenomer (begge arter). Disse tumorene kan relateres til forlenget dopamin-d2-antagonisme og hyperprolaktinemi. Betydningen av disse tumorfunnene hos gnagere i forhold til risikoen hos mennesker er ikke kjent. In vitro og in vivo dyremodeller viser at høye doser risperidon kan forårsake forlenget QT-intervall, noe som har blitt knyttet til en teoretisk økning i risiko for Torsade de Pointes hos pasienter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk Maisstivelse, pregelatinisert Natriumlaurylsulfat Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat Drasjering: 0,5 mg tablett Hypromellose 17

18 Titandioksid (E 171) Jernoksid, rødt (E 172) Propylenglykol Talkum (E 553b) Jernoksid, svart (E 172) 1 mg tablett Hypromellose Titandioksid (E 171) Propylenglykol Talkum (E 553b) 2 mg tablett Hypromellose Titandioksid (E 171) Propylenglykol Talkum (E 553b) Paraoransje FCF aluminium lake (E 110) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser 1 mg: Oppbevares ved høyst 30 C. 0,5 mg og 2 mg: Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PE/PVdC Aluminiumblistere med pakningsstørrelser på 20, 28, 30, 50, 56, 60 eller 100 filmdrasjerte tabletter. Perforerte PVC/PE/PVdC Aluminium endoseblistere med pakningsstørrelse på (28 x 1), (30 x 1), (56 x 1), (60 x 1) og (100 x 1) filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 18

19 0,5 mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO