FAP og HNPCC, praktiske implikasjonar. Arne Bakka

Transkript

1 FAP og HNPCC, praktiske implikasjonar Arne Bakka

2 Noen av lysbilda er omarbeidde etter lån frå Milan Spasojevic og Marianne Merok

3 Arvelege tarmkreft-syndrom Kjende gen/mutasjonar Kjende kliniske uttrykk/fenotype Mest vanlege Sjeldnare Lynch syndrom = HNPCC (Heriditær non-polypøs colorektal cancer) Adenomatøs polypose 1. Familiær adenomatøs polypose (FAP) 2. Attenuert familiær adenomatøs polypose (AFAP) 3. MYH-assosiert polypose (MAP) Hamartomatøs polypose 1. Peutz-Jegers syndrom (P-J P) 2. Juvenilt polypose-syndrom (JP) 3. Cowdens sjukdom (PHTS) (PTEN hamartomatøst syndrom, PHTS) 4. Turcot syndrom 5. Gardners syndrom

4 4000 nye tilfelle med colorektal cancer (CRC) årleg

5 The adenoma-carcinoma sequense CIN tumours 18q loss: APC DCC CTNNB1 SMAD2 1p loss K-ras SMAD4 TP53? Normal mucosa Early adenoma Intermediate adenoma Late adenoma Carcinoma Metastasis MMR genes TGF RII Bax IGF2R Caspase-5 TCF-4? MSI tumours Fearon ER, Vogelstein B, Cell 1990

6 Colorectal cancer (CRC) family syndromes Disease Chromo- Gene(s) Incidence Lifetime Age at some CRC risk(%) diagnosis(yrs) Polyposis: FAP 5 APC 1:10,000 ~ AFAP 5 APC 50 (MAP MUTYH) Juvenil P 18q 21 SMAD4 / DPC4 1:100, q BMPR1A / ALK3 P-J P 19p 13.3 STK11/LKB1 1:200, PHTS (Cowden) PTEN Non-polyposis: HNPCC 2p MSH2 (60%) 1:2,000 ~ P 21 MLH1 (30%) 2P 16 7 MSH6 PMS2 EPCAM Common?? 1: ? familial CRC

7 Lynch syndrom (HNPCC) Genetikk Autosomal dominant (AD) Affiserte gen: MSH2 (60%), MLH1 (30%), PMS2, MSH6 Svekka «mis-match repair» (MMR) 95% av svulstane er mikrosatellittinstabile (MSI)

8

9 Svekka mis-match repair (MMR genmutasjoner) Fra: Kohlmann W et al. Lynch syndrome. In: GeneReviews TM, 1993.

10 MSI- og IHS-testing identifiserer to karakteristika i tumor frå individ med mutasjonar i «mismatch repair genes» (MMR-gen) Mikrosatelitt-instabilitet = ekspansjon eller reduksjon av lengda på repetitive DNA-sekvensar (kjende som mikrosatelittar) i tumor-dna samanlikna med normalt DNA. Tap av ein eller to av «mismatch repair»-proteina i tumor, samanlikna med normalt vev.

11 95 % av svulstane har mikrosatelitt-instabilitet (MSI) Frå:

12 Lynch syndrom - klinikk Ikkje polypose MLH1- og MSH2-mutasjon: 30% risiko for CRC ved 40 års alder, 50-60% ved 50 år (Vasen, 1996) Livstidsrisiko for CRC: 80% Median alder ved CRC: 44 år 2/3 i høgre colon (proksimalt for ve. flexur) Tilsvarande risiko: Ovar og endometrium Noe auka risiko (<10%): Ventrikkel, urinvegar, tynntarm, CNS, pankreas

13 Adenom, fenotype ved Lynch: Ofte flate polyppar: Utfordring ved endoskopi: Kromoendoskopi Kapsel-endoskopi CT / MR av tynntarm Adenom ved Lynch meir «aggressive» (Drecher, 2010), dvs. adenom -> karsinom-sekvensen er 2-3 år ved Lynch i motsetnad til 6-8 år ved sporadisk CRC

14 Lynch syndrom, - identifisere kandidatar Amsterdam Criteria II: 3 or more family members with Lynch-related cancers, one of whom is a first degree relative of the other two 2 successive affected generations 1 or more of the HNPCC-related cancers diagnosed under age 50 years Familial adenomatous polyposis (FAP) has been excluded

15 Lynch syndrom - identifisere kandidatar Norske retningsliner: «MSI/IHC i svulstvev fra alle CRC-pasienter < 60 år bør utføres (Tabell 2). Behandlende lege bør etterspørre dette. Dersom MSI eller IHC indikerer LS, bør pasienten få tilbud om genetisk veiledning og testing (12) (evidensgrad D), og behandlende lege er ansvarlig for henvisning til genetiker.» (I USA: < 50 år)

16 Basale konsept for tolking av MSI og IHC MSI-testing identifiserer svulstar som har mikrosatelitt-instabilitet («MSIhøge» svulstar) IHC-testing oppdagar om det er eller ikkje er proteinprodukt av «mismatch repair genes» (MLH1, MSH2, PMS2, MSH6) Risikoen for å ha Lynch syndrom hos ein pasient med CRC er om lag ein av fem hvis ein finn at svulsten er MSI-høg eller har abnorm IHC. MSI og IHC er altså effektive «screening»-reiskap for å finne pasientar som mest sannsynleg har Lynch syndrom.

17 Ved tolking av MSI- og IHC-resultat må ein merke seg at: Om lag 3% av alle CRC-tilfelle har årsak i Lynch syndrom Om lag 13% av alle colorektale svulstar er MSI-høge Om lag 25% av alle colorektale svulstar har abnorm IHC MSI- og IHC-testing er ikkje diagnostisk, for mange pasientar med MSI-høge svulstar eller svulstar med abnorm IHC har ikkje Lynch syndrom

18 MSI/IHC, sensitivitet og spesifisitet Sensitivitet: Kor sannsynleg det er at testen vil vere positiv (oppdage mutasjonen) hvis mutasjon er til stades. Spesifisitet: Kor sannsynleg det er at testen vil vere negativ (ikkje oppdage mutasjonen) når mutasjonen ikkje er til stades. MSI-testing: 80-91% sensitivitet hos dei med MLH1- eller MSH2-mutasjonar, spesifisitet opp til 90% 55-77% sensitivitet hos dei med MSH6- eller PMS2-mutasjonar, spesifisitet opp til 90% IHC-testing: 83% sensitivitet uansett om MMR-gen («mis-match-repair») er invovert, spesifisitet 89%

19 Lynch syndrom, genetisk rettleiing og testing Seksjon for Arvelig kreft Oslo universitetssykehus HF Rikshospitalet Postboks 4650 Nydalen < 60 år MSI MSS DNA eller IHC Ikkje ved AHUS i dag Må evt sendast? Genetisk veiledning Genetisk testing MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 Lynch syndrom Ingen mutasjon

20 Lynch syndrom, Oppfølgjing/Behandling «Pasienter med Lynchs syndrom og påvist genfeil bør koloskoperes hvert annet år fra 25 års alder. Hvis tubulære adenomer påvises, bør det gjøres årlige koloskopier (evidensgrad D). Kvinner i familier med Lynchs syndrom og påvist genfeil bør undersøkes med vaginal ultralyd og prøver av endometrieslimhinne med 1 2 års intervall fra 30 års alder (evidensgrad C).»

21 Lynch syndrom, oppfølgjing og behandling «Tykk- og endetarmskreft hos pasienter med Lynchs syndrom behandles som sporadisk kreft, men subtotal eller total kolektomi bør vurderes ved synkron kreft eller ved multiple polypper (evidensgrad D). Pasienter med Lynchs syndrom som ikke er totalt proktokolektomert, bør overvåkes med koloskopi etter avsluttet 5 års kontroll med intervaller på 1-2 år til år (evidensgrad D)». Kolektomi med IRA? Subtotal eller total kolektomi blir oftast tilrådd også etter metakron kanser, sjølv om det ikkje er godt prov på at dette betrar overleving. 60% risiko for metakron ca. 30 år etter segmental reseksjon for CRC (Parry, 2011)

22

23 FAP = familiær adenomatøs poypose

24 FAP Familiær Adenomatøs Polypose Genetikk Autosomal dominant Affisert gen: APC

25 AFAP Attenuert Familiær Adenomatøs Polypose «Svakare» form av FAP Mutasjon i slutten av APC «Pasienter med attenuert familiær adenomatøs polyppose følges opp på samme måte som polypposepasienter (FAP)(evidensgrad C)».

26 FAP versus AFAP klinisk bilde, fenotype Polypose >100 polyppar Tidleg adenom-debut (10år+) Ved 30 år vil 90% ha adenom (Herrera, 1990) 90% utviklar CRC før 45 år (Bussey, 1975) Oftast distal cancer (Lynch, 1999) polyppar Noe seinare debut (20år+) polypper ved 50 års alder 70% utviklar CRC før 80 år (Burt, 2004) Oftast proksimal cancer (Lynch, 1998)

27 MAP/FAP2 MUTYH assosiert polypose Affisert gen: MUTYH Autosomal recessiv arv ingen familiehistorie Variant av AFAP Få polyppar Kreft etter 45-årsalder

28 Turcot syndrom Affisert gen: APC, MLH1 eller MSH2 Klinikk: polypose + hjerne svulster

29 Gardner syndrom FAP + atheromer + desmoide tumores (benigne, muskel/senehinner) + osteomer

30 Gardner syndrom Genetikk Mutasjon i anna område av APC-genet enn ved FAP

31 FAP Klinikk Polypose (>100 polypper etter puberteten) Hypertrofi av pigmentepitel i retina Livstidsrisiko for CRC 100% Gjennomsnittsalder år Øket risiko: Duodenum

32 Norsk Polyposeregister, Kreftregisteret

33 Fra:FAMILIÆR ADENOMATØS POLYPOSE,METODEBOK FOR HELSEPERSONEL.; 2013

34 FAP Diagnose 15-20% kjem av nye mutasjoner, ingen familiehistorie Polypose ved coloskopi (>100 polyppar) Mutasjonsanalyser av APC-genet (95%) APC Polypose Genetisk veiledning Genetisk testing Påvist mutasjon Seksjon for Arvelig kreft Oslo universitetssykehus HF Rikshospitalet Postboks 4650 Nydalen

35 FAP/AFAP/MAP- utgreiing Sekvensering (Sanger) I. Punktmutasjonar II. 80% av APC-mutasjonar vil bli avdekka med denne metoden (Fearnhead,2001) MLPA (Multiplex ligationdependent probe amplification) I.Duplikasjonar II.Delesjonar DNA frå lymfocyttar

36 FAP Oppfølgjing/Behandling Polyposeregisteret «Pasienter med risiko for FAP bør sigmoidoskoperes fra års alder. Dersom man finner polypper i rectum, skal pasienten koloskoperes. Øvre endoskopi bør starte ved års alder (evidensgrad D).» «Pasienter med FAP bør proktokolektomeres ved års alder, eller tidligere hvis grov atypi påvises tidligere (evidensgrad D). Ileoanalt reservoir bør vurderes.

37 ... hugs altså: de novo In %, the cases are de novo without clinical or genetic evidence of FAP in the parents (Aretz et al, Eur J Hum Genet 2004).

38 ..og: AFAP A milder form of FAP, attenuated FAP, caracterized by the presence of fewer adenomas and later onset of disease (and cancer development >50 yrs) is observed in approx. 8% of cases (Knudsen et al, Fam Cancer 2003) 38

39 FAP/AFAP/MAP- utgreiing APC/ MYH + Koloskopi Behandling avhengig av utbreiing og genotype Kontroll som i normalpopulasjon

40 FAP/AFAP/MAP behandling Proktokolektomi og IPAA i. Indikasjon: >20 polyppar, eller ugunstig genotype ii. 75% risiko for adenom i pouch etter 15 år (Groves,2005; Wasmuth,2013) iii. Adenocarcinom i pouch rapportert i noen få tilfelle

41 FAP/AFAP/MAP behandling Kolektomi og IRA i. <20 polyppar i rectum (Church, 2001) ii. iii. iv. Ugunstig genotype fører til 74% proktektomi ila. 20 år etter IRA 13% utviklar rectumca. ila. 20 år (De Cosse, 1992) Hos kvinner som skal ha barn, er IRA første valg pga. halvert fekundabilitet etter IPAA (Olsen,2003)

42 (K. Ø. Olsen et al, 2003) 1.0 Cumulative incidence of pregnancy Time to pregnancy, months Reference population UC, after IPAA FAP, after IRA FAP, after IPAA 42

43 Upper GI-tract Adenomatous polyps also develop in the upper GI-tract, especially in the duodenum, where adenomas can be found in 50-90% of cases. (Heiskanen et al, Endoscopy 1999) (Bülow et al, Gut 2004) If untreated, these progress to malignancy in ~5% of cases. (Vasen et al, Gut 1997) 43

44 Gastric cancer? Fundic gland polyps and adenomas in the antrum do occur. A few case reports of gastric cancer exist, (esp. from Japan, Korea). Substantial evidence from Western countries of an increased risk is not available (Coffey et al, Gastroenterology 1985) (Park et al, Dis Colon Rectum 1992) 44

45 Extra-intestinal features of FAP Benign lesions Malignant lesions Congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (70-80%) Epidermoid cysts (50%) Osteoma (50-90%) Desmoid tumour (10-15%) Supernumerary teeth (11-27%) Adrenal gland adenoma (7-13%) Thyroid cancer (2-3%) Brain tumour (<1%) Hepatoblastoma (1%) Deregulation of the APC-gene has been shown to play a role in carsinogenesis in all these tissues

46 Kjemoprofylakse ved adenomatøs polypose CAPP 1 studie (Burn,2011) 4 grupper (Aspirin 600mg, Aspirin placebo, Fiber 30gr, Fiber placebo) Ingen effekt på polypptal og -storleik

47 Kjemoprofylakse ved Lynch (non-polypose) CAPP 2 studie 861 deltakarar (Burn,2011) 4 grupper (Aspirin 600mg, Aspirin placebo, Fiber 30gr, Fiber placebo) Dei som brukte Aspirin i over 2 år, hadde 60% mindre risiko for utvikling av CRC (HR 0.41). Ingen forskjell i biverknader mellom gruppene CAPP 3 pågår for å evaluere lågare dosering av Aspirin som alternativ

48 Kjemoprofylakse ved adenomatøs polypose Sulindac hos barn utan manifestert polypose (dobbelt blind, placebo) Etter 4 år ingen forskjell mellom gruppene (Giardielo,2002)

49 Kjemoprofylakse ved adenomatøs polypose Celecoxib 400mg x2 i 6mnd.- randomisert placebo-kontrollert studie - Reduserer storleik og tal på polyppar (Steinbach,2009) Celecoxib 400mg x2 ved duodenal polypose randomisert, dobbel blind, placebo-kontrollert - Reduserer, men eliminerer ikkje polyppar (Phillips,2002)

50 Genetisk veiledning

51 Genetisk rettleiiing ved mistanke om Lynch Rekvirere MMR Normalt resultat Genfeil Variant m/usikker klinisk tyding Inga oppfølging; evt. ved familiær CRC koloskopi kvart 5.år frå 40 år Koloskopi kvart 2. år frå 25 år Gyn.UL årleg frå 30 år PSA årlig frå 40 år UL av ØUV fra 40år Tilbod om prediktiv gentesting til slektningar MSI/IHC

52 Genetisk rettleiing ved mistanke om adenomatøs polypose Rekvirere APC/MYH Normalt resultat Genfeil Variant m/usikker klinsik tyding Inga oppfølgjing; evt. ved familiær CRC koloskopi kvart 5.år frå 40 år Ved polyppar må klinikar ta avgjerd om kor ofte pas. skal skoperast Ved FAP årleg koloskopi frå 15 år og fram til kolektomi Ved AFAP/MAP årleg koloskopi frå år og fram til kolektomi Gastroduodenoskopi årleg frå 25 år eller etter påvising av polyppar UL av thyroidea frå 30 år Ved mistanke om desmoide svulstar CT/MR Tilbod om prediktiv gentesting til slektningar

53 Samandrag 5-6% av CRC kjem av syndrom som har opphav i ein konkret genmutasjon. Mellom desse er Lynch syndrom og FAP mest vanlege Majoriteten av syndroma blir arva autosomalt dominant Arveleg tarmkreft kjem i tidlegere alder enn sporadisk kreft og har familiær opphoping. Personar med syndrom som predisponerer for arveleg tarmkreft, bør identifiserast i ung alder for å få førebyggende tiltak. Vis pas. til genetisk rettleiing ved mistanke om arveleg tarmkreft. For FAP finst det nasjonale Poyposeregisteret under Kreftregisteret

54 Les det nasjonale handlingsprogrammet...og brosjyre/metodebok frå Polyposeregisteret

55 The patient is the center of the medical universe around which all our work revolves and towards which all of our efforts tend. J.B. Murphy,