PREPARATOMTALE. Hver tablett inneholder 150 mg moklobemid. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver tablett inneholder 156,6 mg laktose (vannfri)

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Moclobemid ratiopharm 150 mg tabletter, filmdrasjerte Moclobemid ratiopharm 300 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Moclobemid ratiopharm 150 mg tabletter, filmdrasjerte: Hver tablett inneholder 150 mg moklobemid. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver tablett inneholder 156,6 mg laktose (vannfri) Moclobemid ratiopharm 300 mg tabletter, filmdrasjerte: Hver tablett inneholder 300 mg moklobemid. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver tablett inneholder 12,2 mg laktose (vannfri) For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Moclobemid ratiopharm 150 mg: Gule, drasjerte, oval bikonveks formede tabletter med en hvit kjerne, med delestrek på den ene siden og trykket "P" logo "150" på den andre siden. Moclobemid ratiopharm 300 mg: Hvite, drasjerte, oval bikonveks formede tabletter, med delestrek på den ene siden og trykket "P" logo "300" på den andre siden. Tabletten kan deles i to like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Moklobemid er indisert for behandling av depressive episoder 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne Initialt anbefales en døgndose på 300 mg fordelt på flere doser. Tablettene skal tas etter måltid med væske. Den daglige dosen kan økes til 600 mg ved behov. Dosen bør ikke økes i løpet av den første behandlingsuken, da biotilgjengeligheten øker i denne perioden og den kliniske effekt ikke oppnås før etter 1-3 uker. I individuelle tilfeller kan den terapeutiske dosen gradvis reduseres

2 til 150 mg daglig, avhengig av effekt. Behandlingsvarighet Behandling med moklobemid bør fortsette i minst 4-6 uker for å kunne bedømme effekten av moklobemid. Behandlingen bør helst fortsette over en symptomfri periode på 4-6 måneder. Deretter bør behandlingen gradvis nedtrappes. Antidepressiva, og særlig MAO-hemmere bør seponeres gradvis for å redusere risikoen for symptomer ved seponering. Eldre Det er ikke nødvendig med spesielle dosejusteringer. Pediatrisk populasjon Moklobemid anbefales ikke til barn, da det ikke foreligger tilstrekkelig med klinisk dokumentasjon. Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Pasienter med nedsatt nyrefunksjon trenger ingen spesielle dosejusteringer. Hos pasienter med svekket leverfunksjon bør den daglige dosen av moklobemid reduseres til en halv eller en tredjedel. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Akutte forvirringstilstander. - Pasienter med pheochromocytoma. - Moklobemid bør foreløpig ikke brukes i pediatri da klinisk erfaring med legemidlets virkning hos barn mangler. - Samtidig administrering av moklobemid med følgende legemidler er kontraindisert (se pkt. 4.5): Selegilin Serotonin (5-HT) reopptakshemmere og andre antidepressiva (inkludert trisykliske antidepressiva) Linezolid Triptaner Petidin Tramadol Bupropion Dekstrometorfan 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring Depresjon er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Denne risikoen vedvarer til det oppnås signifikant bedring. Siden bedring ikke alltid oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen, bør pasienter følges opp nøye inntil bedring inntrer. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i de første fasene av bedringen.

3 Det er kjent at pasienter med en historie med selvmordsrelaterte hendelser eller som har betydelig grad av selvmordstanker før oppstart av behandlingen, har en større risiko for selvmordstanker og selvmordsforsøk. Disse pasientene bør derfor følges nøye under behandlingen. En meta-analyse av placebokontrollerte kliniske forsøk med antidepressive legemidler hos voksne pasienter med psykiatriske lidelser, viste en økt risiko for suicidal adferd av antidepressiva sammenlignet med placebo for pasienter yngre enn 25 år. Behandlingen av pasienter, særlig de med høy risiko, bør ledsages av nøye oppfølging, spesielt tidlig i behandlingen og ved doseendringer. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å være oppmerksomme på klinisk forverring, selvmordsrelatert adferd eller -tanker, samt uvanlige endringer i oppførsel, og til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom disse symptomene oppstår. Deprimerte pasienter med agitasjon og uro som hovedsymptomer, skal enten avstå fra behandling med Moclobemid ratiopharm eller forsøksvis behandles i kombinasjon med beroligende midler i maksimalt 2-3 uker. Behandling av depressive episoder ved bipolar sykdom, kan provosere frem maniske episoder. I slike tilfeller bør behandling med Moclobemid ratiopharm seponeres. Insomni eller nervøsitet eller skjelvinger ved oppstart av behandling med moklobemid kan begrunne dosereduksjon eller forbigående symptomatisk behandling. Ved tilfeller av mani eller hypomani, eller ved tidlig fase av disse symptomene (grandiositet, hyperaktivitet (inkludert økende tale), uvøren impulsivitet), vil behandling med moklobemid avbrytes og alternativ behandling startes. Som med andre antidepressiva, kan behandling forverre schizofrene symptomer hos depressive pasienter med schizofrene eller schizoaffektive psykoser. Behandling med langtidsvirkende neuroleptika bør fortsette hos slike pasienter, dersom mulig. Ved behandling med moklobemid generelt, er det ikke nødvendig med spesielle diettrestriksjoner. Da overfølsomhet overfor tyramin kan forekomme hos enkelte pasienter, bør alle pasienter bli rådet til å unngå konsumering av store mengder med tyraminrik mat (f.eks. moden ost eller rødvin). Overfølsomhet kan forekomme hos sensitive individer. Symptomene kan inkludere utslett og ødem. Som med annen behandling med psykiatriske legemidler anbefales det å unngå inntak av alkohol, selv om ingen interaksjoner med alkohol er påvist. Pasienter med høyt blodtrykk bør få en tett oppfølging ved behandling med moklobemid. Teoretiske farmakologiske betraktninger indikerer at MAO-hemmere kan utløse hypertensive reaksjoner hos pasienter med tyreotoksikose. Da erfaring med moklobemid til denne pasientgruppen mangler, må det utvises forsiktighet med hensyn til forskrivning av moklobemid. Pasienter bør rådes til å unngå sympatomimetiske stoffer slik som efedrin, pseudoefedrin og fenylpropanolamin (innholdsstoff mange produkter mot hoste). Pasienter som behøver operasjon bør oppfordres til å opplyse anestesilegen om at de bruker moklobemid.

4 Hos pasienter som får moklobemid, bør ytterligere legemidler som forhøyer serotonin, som andre antidepressiva, spesielt dersom flere legemidler gis samtidig, gis med forsiktighet for å unngå utvikling av serotonergt syndrom. Dette gjelder spesielt for klomipramin og serotonin (5-HT) reopptakshemmere (SSRI antidepressiva) (se pkt. 4.3 og 4.5). En utvaskingsperiode er nødvendig mellom behandling med SSRI-preparater og bruk av moklobemid (se pkt. 4.5). Moklobemid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent fare for forlengelse av QTtiden (f.eks. pasienter med medfødt LQTS (lang QT-tid syndrom), bradykadi og /eller hypokalemi) siden forlenget QT-tid kan forekomme i denne populasjonen. Forsiktighet er også tilrådelig hvis moklobemid brukes sammen med andre medikamenter som er kjent for å forlenge QTc (korrigert QT-tid) intervallet. Samtidig administrering av moklobemid og dekstrometorfan, som kan finnes i legemidler mot hoste og forkjølelse, er kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.5). Johannesurt (Hypericum) inneholdende fytoterapeutiske substanser bør brukes med forsiktighet i kombinasjon med moklobemid ettersom dette kan øke serotoninkonsentrasjonen. Moklobemid er ikke anbefalt til barn (se pkt. 4.3). Ved nedsatt leverfunksjon bør dosen reduseres (se pkt. 4.2). Moclobemid ratiopharm tabletter inneholder laktose. Pasienter med sjelden arvelig galaktose intoleranse, lapplaktase mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig bruk av moklobemid og selegilin, tramadol eller linezolid er kontraindisert (se pkt. 4.3). Samtidig bruk av moklobemid og triptaner er kontraindisert da de er potente serotonin reseptoragonister og metaboliseres av monoaminoksidaser (MAOs) og ulike cytokrom P450 enzymer, og plasmakonsentrasjonen av triptaner øker, f.eks. sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan og eletriptan (se pkt. 4.3). Samtidig bruk av moklobemid og dekstrometorfan er kontraindisert (se pkt. 4.3). Isolerte tilfeller av alvorlige bivirkninger i sentralnervesystemet har blitt rapportert etter samtidig bruk av moklobemid og dekstrometorfan. I og med at legemidler for hoste og forkjølelse kan inneholde dekstrometorfan, må alternativer som ikke inneholder dekstrometorfan gis (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos dyr forsterker moklobemid effekten av opiater (f.eks. petidin, dekstrometorfan og tramadol, se pkt. 4.3). En dosejustering av følgende opiater f.eks. morfin, fentanyl og kodein kan derfor bli nødvendig. Kombinasjonen med petidin er kontraindisert på grunn av økt risiko for serotonergt syndrom (forvirring, feber, skjelvinger, ataksi, hyperrefleksi, myoklonus, diaré).

5 Hos pasienter som får moklobemid, bør ytterligere legemidler som forhøyer serotonin, som mange andre antidepressiva, spesielt dersom flere legemidler gis samtidig, gis med forsiktighet. Dette gjelder spesielt for trisykliske antidepressiva, venlafaksin, fluoksetin, fluvoksamin, klomipramin, citalopram, escitalopram, paroksetin, sertralin, bupropion. Dette skyldes at det i isolerte tilfeller har vært en kombinasjon av alvorlige tegn og symptomer, inkludert hypertermi, forvirring, hyperrefleksi, rigiditet, irritabilitet, takykardi, blodtrykksøkning og myoklonus, som indikerer serotonerg overaktivitet (serotonergt syndrom). Kombinasjonsbehandling har forårsaket dødsfall (se pkt. 4.3 og 4.4). Dersom slike kombinasjoner forekommer, skal pasienten observeres nøye av en lege (og om nødvendig hospitaliseres) og relevant behandling gis. Bytte fra et antidepressivt legemiddel til moklobemid: en utvaskingsperiode anbefales avhengig av halveringstiden til det antidepressive legemiddelet. På grunn av den generelt lange halveringstiden til SSRIer anbefales en utvaskingsperiode på 4-5 halveringstider for virkestoffet og aktive metabolitter etter seponering av behandling med SSRIet og før oppstart av moklobemidbehandling. Generelt anbefales et intervall på 14 dager for bytte fra en irreversibel MAO-hemmer (f.eks. fenelzin, tranylcypromin) til moklobemid. Ved bytte til moklobemid skal dosen ikke overskride 300 mg/dag den første uken (se pkt. 4.4). Behandling med trisykliske, MAO-hemmere eller andre antidepressiva kan initieres dagen etter seponering av moklobemid. Da virkningen av moklobemid er selektiv og reversibel, er tilbøyeligheten til å interagere med tyramin liten og kortvarig, hvilket farmakologiske studier hos dyr og mennesker har vist (se pkt. 4.4). Potenseringen av pressoreffekten var enda lavere eller fraværende da moklobemid ble administrert etter et måltid. Samtidig bruk av Johannesurt (Hypericum) er ikke anbefalt ettersom dette kan øke serotoninkonsentrasjonen i sentralnervesystemet. Den daglige dosen av moklobemid bør derfor reduseres til det halve eller en tredjedel hos pasienter hvor levermetabolismen er alvorlig hemmet av et legemiddel som blokkerer mikrosomal «mixed function» oksidase aktivitet, slik som cimetidin (se pkt. 4.2). Det bør utvises forsiktighet ved samtidig bruk av legemidler som blir metabolisert av CYP2C19 ettersom moklobemid er en hemmer av dette enzymet. Plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene (slik som protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol), fluoksetin og fluvoksamin) kan bli økt ved samtidig bruk av moklobemid. På samme måte hemmer moklobemid metabolismen av omeprazol hos CYP2C19 raske omsettere (extensive metabolisers) som resulterer i en dobling av omeprazoleksponering. Det bør utvises forsiktighet ved samtidig bruk av trimipramin og maprotilin ettersom plasmakonsentrasjonen av disse monoaminreopptakshemmerne øker ved samtidig bruk av moklobemid. Den farmakologiske effekten av systemiske sympatomimetika (f.eks. adrenergika) kan intensiveres og forlenges ved samtidig behandling med moklobemid. En dosejustering kan

6 derfor være nødvendig for disse aktive substansene. Foreløpig finnes det ingen erfaring ved samtidig administrering av moklobemid og buspiron hos mennesker. Tilfeller ved økning av hypertensive reaksjoner er rapportert når andre MAO-hemmere er gitt samtidig med buspiron. Samtidig behandling med buspiron og moklobemid er derfor ikke anbefalt. Data fra kliniske studier indikerer at det ikke eksisterer noen interaksjon mellom moklobemid og hydroklortiazid (HCT), hos hypertensive pasienter, med orale antikonsepsjonsmidler, digoksin, fenprokumon og alkohol. Ettersom sibutramin er en noradrenalinserotoninreopptakshemmer som kan øke effekten av MAO-hemmere, anbefales ikke samtidig bruk med moklobemid. Samtidig bruk av dekstropropoksyfen er ikke anbefalt ettersom moklobemid kan forsterke effekten av dekstropropoksyfen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Reproduksjonsstudier hos dyr har ikke vist noen risiko for fosteret, men sikkerheten av moklobemid ved svangerskap hos mennesker er ikke fastslått. Fordelene med behandling under graviditet må derfor veies opp mot mulig risiko for fosteret. Amming Da kun en liten mengde moklobemid går over i morsmelk (ca. 1/30 av dosen til mor), skal fordelen ved fortsatt behandling under amming veies opp mot mulig risiko for barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier på innvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruk av maskiner. Det er generelt ikke sett noen form for påvirkning av evnen ved bruk av moklobemid i situasjoner som krever fullstendig våkenhet (f.eks. bilkjøring), og det er ikke forventet ut i fra bivirkningsfrekvensen. Individuell reaksjon bør likevel observeres i begynnelsen av behandlingen. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger observert ved behandling med moklobemid er hovedsakelig sett i løpet av de første få ukene av behandlingen, og avtar deretter samtidig med bedring av de depressive episodene. Dette gjelder spesielt for noen bivirkninger som er relatert til selve depresjonssykdommen slik som angstfølelse, agitasjon eller irritabilitet, humørsvingninger med mani og delirium. Frekvensen av bivirkninger er definert som følger: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100), sjeldne ( 1/ til 1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke fastslås utifra tilgjengelige data). Svært vanlige Vanlige Mindre Sjeldne Svært sjeldne

7 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Søvnforstyrrelser agitasjon angst, rastløshet vanlige suicidale tanker, forvirringstilstander (disse har gått raskt over ved seponering av behandling) Redusert appetitt*, hyponatremi* suicidal oppførsel*, vrangforestillinger Nevrologiske svimmelhet, dysguesi sykdommer hodepine parestesier Øyesykdommer synssvekkelse Karysykdommer hypotensjon flushing Gastrointestinale sykdommer munntørrhet, kvalme brekninger diaré, forstoppelse. Hud- og underhudssykdo mmer Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsst edet Undersøkelser utslett irritabilitet ødem, pruritus, urticaria asteni Serotonergt syndrom (gitt samtidig med legemidler som forhøyer serotonin, som serotonin reopptakshemmere og mange andre antidepressiva) økte leverenzymer (uten assosiert klinisk sekvele) galaktoré Bivirkninger som ikke var rapportert i kliniske studier, men som bare var rapportert etter

8 markedsføring er indikert med en stjerne (*). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code Chan 4.9 Overdosering Tegn Overdosering med moklobemid alene induserer generelt lette og reversible tegn på CNS- og gastrointestinal irritasjon. Tegn til agitasjon, aggressivitet og forandring i oppførsel er observert. Moklobemid forlenger QT og QTc intervall i overdose og derfor må et 12- avleder EKG gjøres ved moklobemid overdose. Behandling Behandling av overdose skal hovedsakelig bestå av å opprettholde de vitale funksjonene. Som for andre antidepressiva, vil en overdose moklobemid som er tatt sammen med andre legemidler (f.eks. legemidler som virker på CNS) kunne være livstruende. Pasienter må behandles på sykehus under nøye overvåkning, slik at en tilfredsstillende behandling kan gis. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antidepressivum ATC-kode: NO6A G02 Moklobemid er et antidepressivum som påvirker det cerebrale monoaminerge neurotransmittorsystemet, ved reversibel hemming av monoaminoksidase, hovedsakelig type A (RIMA). Metabolismen av noradrenalin, dopamin og serotonin vil minske på grunn av økt ekstracellulære konsentrasjoner av disse neurotransmitterne. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter oral administrering absorberes moklobemid fullstendig fra den gastrointestinale trakt til vena porta. En første-passasje-effekt i leveren fører til at biotilgjengeligheten reduseres. Denne reduksjonen er mer tydelig etter en enkeltdose (60%) enn etter flere doser (80%). På grunn av sine lipofile egenskaper distribueres moklobemid i organismen med et distribusjonsvolum på ca 1,2 l/kg. Binding til plasmaproteiner, hovedsakelig albumin, er relativt lav (50%). Maks. plasmakonsentrasjon nås innen 1 time etter administrering. Plasmakonsentrasjonen av moklobemid vil øke jevnt de første dagene i behandlingen og nå "steady state" etter ca. en uke. Når de daglige dosene økes vil det observeres en større økning i "steady state" konsentrasjonen, enn den proposjonelle økningen. Moklobemid metaboliseres nesten fullstendig før eliminasjon. Mindre enn 1% av dosen blir utskilt uforandret gjennom nyrene. Metabolismen skjer hovedsakelig via oksidative reaksjoner ved morfolindelen av molekylet og metabolittene som dannes blir utskilt gjennom

9 nyrene. Nedbrutte produkter med farmakologisk effekt in vitro eller i dyre studier, forekommer kun i veldig lave konsentrasjoner hos mennesker. Plasmaclearance er ca l/time og plasmakonsentrasjonens halveringstid er 1-4 timer. Denne økes ved høyere doser på grunn av metning i de metabolske veier. Ca. 2% av den kaukasiske befolkningen og 15% av den asiatiske befolkningen har vist å ha en langsommere metabolisme med hensyn til den oksidative hepatiske metabolismen via cytokrom P450 2C19 isoenzym. Den maksimale plasma konsentrasjonen (Cmax) og arealet under konsentrasjonskurven (AUC) er funnet til å være ca. 1,5 ganger større hos pasienter med langsom metabolisme sammenlignet med pasienter med rask metabolisme for den samme dosen av moklobemid. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet, reproduksjonstoksisitet og bruk av moklobemid. I rotteforsøk fant man moklobemid og dets metabolitter i fostervæsken. Dette indikerer at moklobemid passerer placentabarrieren. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjernen: Moclobemid ratiopharm 150 mg og 300 mg: Laktose, vannfri Maisstivelse Natriumstivelseglykolat (Type A) Povidon Magnesiumstearat. Drasjering Moclobemid ratiopharm 150 mg: Laktosemonohydrat Hypromellose Titandioksid (E 171) Glyseroltriacetat Gult jernoksid (E172) Moclobemid ratiopharm 300 mg: Hypromellose Hydroksypropylcellulose Titandioksid (E171) Makrogol Uforlikeligheter Ikke relevant.

10 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringnsbetingelser 6.5 Emballasje (type og innhold) HDPE- boks og PVC/aluminium blister. Pakningsstørrelser: 150 mg: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 90, 100, 100x1, 500 (10x50 som sykehuspakninger) filmdrasjerte tabletter. 300 mg: 10, 16, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 100x1, 500 (10x50 som sykehuspakninger) filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering samt destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Straße 3, D Ulm, Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 150 mg: mg: MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO