Kan vi behandle delirium medikamentelt?

Transkript

1 Kan vi behandle delirium medikamentelt? Bjørn Erik Neerland Lege, klinisk stipendiat Geriatrisk avdeling Institutt for klinisk medisin, UiO

2

3 Konsekvenser av delirium? (bilde lånt fra Maria Krogseth) Økt liggetid, økte kostnader (Rudolph JL et al. Am J Med. 2007, Franco K et al. Psychosomatics, 2001) Økt risiko for demens (Lundstrøm et al. J Am Geriatr Soc. 2003) Økt risiko for forverring av kjent demens (Fong et al. Neurology, 2009) Økt risiko for å komme på institusjon (Witlox et al. JAMA 2010) Økt risiko for funksjonstap (Marcantonio et al. J Am Geriatr Soc. 2000) Assosiert med økt dødelighet (Witlox et al. JAMA 2010)

4 Delirium: 27% Demens: 37.5% Ingen demens n=106 Hoftebrudd Intet delirium Demens: 6.5% p< Etter 6 måneder Krogseth et al., Dement Geriatr Cogn Disord 2011

5 Vi vet det er en hyppig tilstand Vi vet det er farlig Finnes det en medisin? Fong, T. Neurology. 72(18): , May 5, 2009.

6 Pasient 1 - Mann, 83 år Tidligere ACB-operert, utviklet forbigående postoperativt delirium. Nylig diagnostisert mild demens. Dagsenter for demente. Invalidiserende hofteleddsartrose, planlegges operasjon Gjenkjenne risikopasient Optimalisere, forberede Medikamenter forebyggende effekt?

7 Pasient 2 - Kvinne, 83 år Innlegges på sykehuset med pneumoni, dehydrering og rask atrieflimmer Bor hjemme med ektefelle. Hjemmesykepleie. Eldresenter. Fra innkomstjournal:.. Pas er respiratorisk besværet. Hun samarbeider dårlig, fekter med armene og trekker ut venflon. Hun kan ikke gjøre rede for seg, og er preget av sin demens.. Stille diagnosen Behandle utløsende årsaker Ikke-farmakologiske tiltak Medikamenter ytterligere effekt?

8 Skal vi behandle med.. Haldol? Risperdal? Aricept? Sobril? Heminevrin?

9 Hovedbudskap Å forske på delirium og effekt av behandling er vanskelig Det er få og små medikamentelle studier Ingen behandling vi gir per i dag er kausal! Antipsykotika (haloperidol, olanzapin, risperidon) kan være aktuelt for utvalgte pasienter Viktigst er likevel: Identifisere risikopasienter Gjenkjenne symptomer og stille diagnosen Behandle underliggende årsak(er) Ikke-farmakologiske tiltak Trenger flere studier og utprøving av nye behandlingsmuligheter

10 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi Medikamentell behandling Oppsummering

12 Metodologiske utfordringer Hvilke effektmål av behandlingen? Diagnostisering av delirium Tilstandens fluktuasjon og naturlige forløp Forekomst Varighet Alvorlighetsgrad Tilstedeværelse av agitasjon og hallusinasjoner, etc Langtidseffekt

13 Behandling av delirium aktuelle RCT Table 1. Randomised trials for treatment of delirium. N D (N=sample, d=drop-out) Breitbart et al. (1996) Haloperidol vs. Chlorpromazine vs AIDS Lorazepam Han and Kim (2004) Haloperidol vs. Risperidone 28 4 Mixed medical and surgical Skrobik et al. (2004) Haloperidol vs. Olanzapine 73? Medical and surgical ITU Kim et al. (2005) Haloperidol vs. Risperidone 42? Medical oncology ITU Lee et al. (2005) Amisulpride vs. Quetiapine 40 9 Medical ITU and oncology Hu et al. (2006) Olanzapine vs. Haloperidol vs. Control Senile dementia Devlin et al. (2010) Quetiapine vs. placebo 36 2 Intensive care unit Tahir et al. (2010) Quetiapine vs. Placebo General hospital Girard et al. (2010) Haloperidol vs. Ziprasidone vs. placebo Intensive care unit Kim et al. (2010) Risperidone vs. Olanzapine General hospital van Eijk et al. (2010) Rivastigmine vs. Placebo Intensive care unit Overshott et al. (2010) Rivastigmine vs. placebo 15 5 Medical wards Grover et al. (2011) Haloperidol vs. Olanzapine vs. Risperidone General hospital Farewell D et al. Statistical methods in randomised controlled trials for delirium. J Psychosom Res (2012)

14 Små og få studier Sammenlignet med andre tilsvarende hyppige og alvorlige tilstander er forskningsgrunnlaget spinkelt Små studier Metodologiske problemer Mangel på blinding Heterogent pasientmateriale Mange ulike metoder, f eks i diagnostikk/ evaluering av delirium

16 Patofysiologi Flere hypoteser og teorier, men få sikre holdepunkter for de patofysiologiske mekanismene bak delirium Så lenge dette er ukjent, er det lite grunnlag for å finne en kausal og effektiv behandling Skille mellom to grunnleggende årsaker til delirium Direkte hjernepåvirkning Uhensiktsmessige stressresponser MacLullich AM. J Psychosomatic Res 2008

17 Delirium patofysiologi Metabolske forstyrrelser Medikamenter/toksisitet Infeksjon Energimangel Direkte hjernepåvirkning CNS-traume Neoplasmer Inflammasjon Uhensiktsmessige stressresponser Kortisol MacLullich AM. J Psychosomatic Res 2008 Khan, B. JAGS 2011 Tomas C. BMC Neuroscience 2008 MacLullich AM. JAGS 2011 Hshieh, T. A Biol Sci Med Sci Cerejeira J. JAGS 2012 Endret autonom aktivitet

18 Dopamin Serotonin Acetylkolin Noradrenalin GABA Typiske antipsykotika Atypiske antipsykotika Kolinesterasehemmere Alfa2-reseptoragonister GABA-reseptorblokkere Haloperidol* Quietapin* Riseridone* Olanzapin* Donepizil Rivastimin Dexmedetomidin * Klonidin? Benzodiazepin Klometiazol *) effekt av profylakse og/ eller terapeutisk behandling er vist i RCT Skisse basert på: Steiner LA. Postoperative delirium ( ) Eur J Anaesthesiol 2011.

19 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi Medikament Forebygging Behandling Medikamentell behandling Antipsykotika Haloperidol Atypiske antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Oppsummering

20 Dopamin Serotonin Acetylkolin Noradrenalin GABA Typiske antipsykotika Atypiske antipsykotika Kolinesterasehemmere Alfa2-reseptoragonister GABA-reseptorblokkere Haloperidol* Quietapin* Riseridone* Olanzapin* Donepizil Rivastimin Dexmedetomidin * Klonidin? Benzodiazepin Klometiazol *) effekt av profylakse og/ eller terapeutisk behandling er vist i RCT Skisse basert på: Steiner LA. Postoperative delirium ( ) Eur J Anaesthesiol 2011.

21 Forebyggende behandling med haloperidol Forebygging Behandling 430 pas til hoftekirurgi (akutt+elektiv) Haloperidol Haloperidol i lav dose (0.5 mg x 3 p.o) fra innleggelse til 3.po-dag Ingen reduksjon i insidens, men i alvorlighetsgrad og varighet Kalisvaart KJ. J Am Geriatr Soc 2005 Ca 460 pas til omfattende ikke-kardiell kirurgi Haloperidol 0.5mg bolus, 0.1mg/t kontinuerlig infusjon 12 timer Lavere insidens (7d) av delirium (15% vs 23%, p=0.031) Kortere opphold på ICU Wang W. Crit Care Med 2012

22 Helt fersk studie om profylakse med Haldol Atypiske antipsykotika Forebygging Behandling Haloperidol prophylaxis in critically ill patients with a high risk for delirium Critical Care 2013, 17:R9 doi: /cc11933 Mark van den Boogaard et al Best effekt for pasienter med høyest risiko PREDELIRIC score>50% Demens el alkohol N haldol = mg iv hver 8. time Lavere indisens (65% vs 75%, p=0.01)

23 Behandling av delirium med haloperidol Forebygging Behandling 30 yngre pasienter med AIDS Haloperidol vs klorpromazin vs lorazepam Bedring i symptomer på delirium (DRS) i haloperidol- og klorpromazepingruppen første 2 dager Lorazepam gav uholdbare sideeffekter Haloperidol Breitbart W. Am J Psychiatry 1996

24 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi Medikamentell behandling Antipsykotika Haloperidol Atypiske antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Oppsummering

25 Forebyggende behandling med atypiske antipsykotika Forebygging Behandling 126 pasienter etter hjertekirurgi Risperidon 1 mg (éngangsdose) sublingualt Reduserte insidens av delirium (11.1% vs 31.7%, p=0.009) Registrerte kun delirium ca 1 døgn postoperativt Prakanrattana U. Anaesth Intensive Care 2007 Atypiske antipsykotika 495 pasienter til kne-/hofteprotesekirurgi Olanzapin 10 mg preoperativt Redusert insidens (14.3% vs 40.2%) av delirium Ingen effekt på varighet eller alvorlighetsgrad Larsen KA. Psychosomatics 2010

26

27

28 Behandling av delirium med atypiske antipsykotika Forebygging Behandling 42 pasienter, både medisinske og p.o Quetiapin vs placebo Viste kortere varighet og alvorlighet av delirium For liten statistisk styrke Atypiske antipsykotika Tahir TA. J Psychosom Res 2010

29 Behandling av delirium med atypiske antipsykotika Forebygging Behandling 73 pasienter (18-75 år) med/kir ICU Haloperidol (n=45) vs olanzapin (n=28) Atypiske antipsykotika Både olanzapin og haloperidol reduserte symptomer på delirium (Delirium-index) Olanzapin gav færre ekstrapyramidale bivirkninger Skrobik YK. Intensive Care Med 2004

30 Behandling av delirium med atypiske antipsykotika Forebygging Behandling 28 pasienter, mix medisin og kirurgi Haloperidol (0.75 mg x 2) vs risperidon (0.5 mg x 2), økning ved behov Ingen signifikant forskjell i effekt (MDAS) Begge gruppene ble bedre Atypiske antipsykotika Han CS, Kim YK. Psychosomatics 2004

31 Behandling av delirium med atypiske antipsykotika Forebygging Behandling 74 pasienter, mix medisin og kirurgi Alder gj.sn 45 år. Ikke placebo. Behandlet med haloperidol (n=21), olanzapine (n=23) eller risperidon (n=20) Lik effekt på delirium og bivirkninger Atypiske antipsykotika Signifikant reduksjon i DRS-r98 i alle gruppene Grover S. J Psychosom Res 2011

32 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi Medikamentell behandling Antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Oppsummering

33 Dopamin Serotonin Acetylkolin Noradrenalin GABA Typiske antipsykotika Atypiske antipsykotika Kolinesterasehemmere Alfa2-reseptoragonister GABA-reseptorblokkere Haloperidol* Quietapin* Riseridone* Olanzapin* Donepizil Rivastimin Dexmedetomidin * Klonidin? Benzodiazepin *) effekt av profylakse og/ eller terapeutisk behanlding er vist i RCT Skisse basert på: Steiner LA. Postoperative delirium ( ) Eur J Anaesthesiol 2011.

34 Forebyggende behandling med kolinesterasehemmere Forebygging Behandling Donepezil 80 pasienter, elektiv ortopedi, 14 dager før og etter kirurgi Liptzin B. Am J Geriatr Psychiatry pasienter, hofteproteser, umiddelbart postop, i 3 dager Sampson EL. Int J Geriatr Psychiatry 2007 Kolinesterasehemmere Rivastigmin 120 pasienter, elektiv hjertekirurgi, 1 dag preop-6 dager postop Gamberini M. Crit Care Med 2009 Konklusjon: Ingen gunstig effekt på delirium ble påvist

35 Behandling av delirium med kolinesterasehemmere Forebygging Behandling 15 medisinske pasienter over 65 år Rivastigmin (n=8) vs placebo (n=7) Ingen forskjell i varighet av delirium. Ingen andre effektmål Kolinesterasehemmere Overshott R. Int Psychogeriatr 2010

36 Behandling av delirium med kolinesterasehemmere Forebygging Behandling Multisenterstudie, ICU Rivastigmin vs placebo på «toppen av» vanlig praksis (Haldol) Plan om 440 pas Kolinesterasehemmere Studien ble avsluttet (n=104) grunnet tendens (p=0.07) til høyere mortalitet i behandlingsgruppen enn i placebogruppen Tendens også til lenger varighet av delirium i Rivastigmin-gruppen van Eijk MM. Lancet 2010

37 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi Medikamentell behandling Antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Alfa2-adrenerge agonister Melatonin Benzodiazepiner/ klometiazol Oppsummering

39 Forebyggende behandling med dexmedetomidin Forebygging Behandling Sedasjon med dexmedetomidin Flere delirium-frie og koma-frie dager med dexmedetomidin Vs Lorazepam (ICU), n=106 Pandharipande PP. JAMA 2007 Midazolam (ICU), n=375 Riker RR. JAMA Propofol & midazolam (hjertekirurgi), n=118 Maldonado JR. Psychosomatics 2009 Alfa2- adrenerge agonister

40 Forebyggende behandling med dexmedetomidin Forebygging Behandling Dexmedetomidin (alfa2-agonist) Alfa2- adrenerge agonister Benzodiazepin-/ opioidsparende effekt alene? Spesifikke egenskaper ved dexmedetomidin?

41 Forebyggende behandling med dexmedetomidin Forebygging Behandling The DEXLIRIUM study Multisenter, placebo, RCT, plan n=706 Elektiv, ikke-kardiell kirurgi i generell anestesi, alder > 70 år Hypotese: Alfa2- adrenerge agonister Dexmedetomidin iv (0.5 mcg/kg/t) fra rett før operasjon til 2 t postoperativt vil forebygge delirium hos eldre, kirurgiske pas.

42 Behandling av delirium med klonidin..? Forebygging Behandling Iv Klonidin etter kirurgi for abdominalaortadisseksjon gav mindre alvorlig delirium Rubino AS, Interact.Cardiovasc.Thorac.Surg Klonidin per os? Under planlegging Placebokontrollert, dobbeltblind RCT Medisinske pasienter Alfa2- adrenerge agonister Designet er ikke ferdig, men utarbeides i høst

45 Nyere farmakologiske prinsipper Melatonin? Regulering av syklus for søvn/ våkenhet Sammenheng mellom dårlig søvnkvalitet og delirium Melatonin-nivået faller med alderen Pas med postoperativt delirium er vist å ha lavere utskillelse av melatonin Kan behandling med melatonin redusere forekomst av delirium?

46 Forebyggende behandling med melatonin Forebygging Behandling 145 medisinske pasienter Melatonin 0.5 mg daglig vs placebo Mindre delirium i melatoningruppen (12.0%) vs placebo (31.0%), p=0.014 Ikke forskjell i alvorlighetsgrad Melatonin Al-Aama T. Int J Geriatr Psychiatry 2011

47 Forebyggende behandling med melatonin Forebygging Behandling Melatonin Pasienter med hoftebrudd (pågående studie) Melatonin 3 mg kl 21 i 5 påfølgende dager, vs placebo Primærmål: Tilstedeværelse av delirium (CAM) første 8 dager 12 måneders oppfølging, kognitiv status Plan: N=452 de Jonghe. BMC Geriatr 2011

49 Behandling av delirium med benzodiazepiner Sove deliriet av seg? Kasuistiske erfaringer, men mangler studier Potensielt mye bivirkninger, blant annet opprettholdelse av delirium, falltendens Cochrane 2009: «No adequately (...) trials to support the use of bzd. ( ) cannot be recommended(...)» For klometiazol (Heminevrin) er det ingen studier hos pasienter med ikke-alkoholisk delirium Potensielt alvorlige bivirkninger Ikke kommentert i internasjonale oversiktsartikler

50 Disposisjon Metodologiske utfordringer Patofysiologi Medikamentell behandling Antipsykotika Kolinesterasehemmere Modifisering av sedativa Oppsummering

51 Oppsummering - medikamentell håndtering av delirium Haloperidol Atypiske antipsykotika Kolinesterasehemmere Benzodiazepiner Heminevrin Melatonin Alfa2-adrengerge agonister Til utvalgte pasienter, lav dose, kortvarig Ikke antipsykotika ved parkinsonistiske syndromer/ demens med Lewy-legemer Olanzapin og risperidon kan være et alternativ Vist å ikke ha effekt Ingen gode studier. Antatt ugunstig hos de fleste Ingen gode studier. Antatt ugunstig hos de fleste Foreløpig ikke vist sikker effekt. Lovende. Enkeltstudier

52 Hovedbudskap Å forske på delirium og effekt av behandling er vanskelig Det er få og små medikamentelle studier Ingen behandling vi gir per i dag er kausal! Antipsykotika (haloperidol, olanzapin, risperidon) kan være aktuelt for utvalgte pasienter Viktigst er likevel: Identifisere risikopasienter Gjenkjenne symptomer og stille diagnosen Behandle underliggende årsak(er) Ikke-farmakologiske tiltak Trenger flere studier og utprøving av nye behandlingsmuligheter