Kasuistikk 1. (autentisk)

Transkript

1 Kasuistikk 1. (autentisk) Kvinne 48 år, klimakt. besvær. Effektivt østrogenbeh. 5 år 53 år: Legen pensjonist år vedvarende besvær, søkte mange leger. 67 år: leste positiv omtale om HRT. Tok kontakt med intervjuobjekt (lege). «Insisterte» på restart av HRT. Fikk resept under tvil. 3mnd ktr: «Like effektivt som for 15 år siden» Spørsmål: Tap av livskvalitet?

2 Forekomst og varighet av vasomotoriske symptomer: I klimakteriet 75 % > 5 år 25 % > 15 år 15 %

3 Kasuistikk 2. (autentisk) Kvinne 38 år, polarforsker: Cancer mammae Op. + kjemoterapi Amenore, klimakterium. Uttalte hetetokter, svettebyger. Prøvde mye ingen effekt. 43 år gml. Inkludert i HABITS studien, randomisert til «No HRT» Fikk «best available treatment» ingen effekt. Valgte å bryte studien og starte HRT. Meget god effekt i mange år. Seponerte ca 50 år gml. Residivfri. Spm: Hvem gir råd? Hvem bestemmer?

4 Hetetokter XX, 43 år. Pas. excel: Ca 40 pr. døgn!!! Gjennomsnittlig tid (min) mellom "hetetokter" målt over 6-9 timar

5 CA. MAMMAE PASIENTER - ØSTROGENBEHANDLING CA 80 % AV PREMENOPAUSALE KVINNER SOM FÅR CYTOSTATICA ADJUVANT BLIR MENOPAUSALE (DiSaia et al, Am J Obstet Gynecol 1996)

6 HTA: HRT after breast cancer - is it safe?

7 HTA 2003: HRT after breast cancer - is it safe? The studies: Numbers, quality: no RCT! Abstracts Articles Art. phase 3 Evid.tab

8 ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO ENDOMETRIECANCER MAMMACANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER COLONCANCER ANDRE Hormone replacement therapy after breast cancer. O Meara et al. J Natl Ca Inst 2001;93:754) Case/control study (174/696) Recurrence: RR 0,5 (0,3-0,85) Mortality: RR 0,34 (0,1-0,9) All cause mort: 0,48 (0,3-0,8) Althoug residual confounding may exist, the results suggests no adverse impact.

9 Main conclusions There is not evidence to recommend or warn against HRT... Use of HRT is acceptable and considered as good clinical practice as long as the woman is well informed. Patients should preferentially be advised to be included in ongoing clinical trials (eg HABITS).

10 HABITS protocol: Surgeons, oncologists, gynecologists

11 Residiv i HABITS (n=434) og Stockholmstudien (380) * No HRT HRT HABITS Stockh. Samlet * Estimat

12 HABITS trial. JNCI 2008 Increased risk of new BC event with HRT

13 Stockholm studien QoL (2011) «This contoversial treatment may improve QoL after breast cancer»

14 Stockholm studien (n=380) Ikke økt risiko for residiv/ny cancer (2005) Bedre livskvalitet med Ø. (2011)

15 Conclusion: Is HRT an option in breast cancer patients? Theoretically: Observational studies: No Yes. Beneficial?? Preliminary data 2 RCT: Contradictory Improved QoL with HRT

16 Siste nytt : Medscape : HRT cuts CVD by 50 % Treatment 10 yrs + FUP 6 yrs HRT in women mean age 50 reduced the risk of Mortality, MI or heart failure. > 10 years of use did NOT increase risk of breast cancer or stroke.

17 RCT of women age 50, 10 year treatment + 6 years FUP Results After 10 Years of Intervention in Danish Osteoporosis Prevention Study End point HRT group (n=502), n Control group (n=504), n Hazard ratio 95% CI p Primary a Mortality Cancer Breast cancer DVT b Stroke a. Composite end point of death, MI, or heart failure on=16

18 Mortality Rate per 100,000 Mortality Rates in Women Terapistart: Coronary Artery Disease Stroke Lung Cancer Breast Cancer Colon Cancer Endometrial Cancer 1200 Klin. WHI HERS Age (years) National Center for Health Statistics. 1999:

19 WHI ERT 2004

20 WHI studyi Sykdom Død

21 jan.00 mai.00 sep.00 Reduksjon 2000 til 2005: 53% 2000 For høyt? 2005 For lavt? Fra til jan.01 mai.01 sep.01 jan.02 mai.02 sep.02 jan.03 mai.03 sep.03 jan.04 mai.04 sep.04 jan.05 mai.05 sep.05 jan.06 Utvikling i Østrogenmarkedet i Norge (Jan00->Feb06) 1000 DDD WHI MWS Lokalt Systemisk Monthly

22

23 Klimakteriet Menopause: Siste menstruasjon (>12 mnd) Klimakterium (overgangsalder): Tiden omkring menopause (mnd.-år) Etiologi: Ovarial svikt - østrogenmangel

24 Klimakteriet Levealder Menopausealder

25 Forekomst og varighet av vasomotoriske symptomer: I klimakteriet 75 % > 5 år 25 % > 15 år 15 %

26 Antall (%) hetetokter før og etter 6 uker transcutan østrogenbehandling. % Før Etter Østrogen Placebo Iversen et al. TDNLF 1991.

27 HORMONMANGEL OG SYKDOM (EKSEMPLER) HORMON INSULIN TYROXIN ØSTROGEN SYKDOM SUKKERSYKE STOFFSKIFTEFORST. HETETOKTERmm., ØKT RISIKO FOR BENSKJØRHET OG HJERT/KAR SYKDOM ANABOLE STEROIDER IKKE NATURLIGE HORMONER

28 OPPTAKTEN TIL DAGENS HRT: The estrogenic treatment will inhibit osteoporosis and thus inhibit fractures. Breasts and genital organs will not shrivel. Such women will be much more pleasant to live with, and will not become dull and unattractive (Wilson 1967).

29 HORMONER ER SKUMLE GREIER (I.MORILD)

30 1960-tallet FEMINISME FEMININE FOREVER (Wilson et al 1963: Specific Procedures for the elimination of the menopause.) (Wilson 1966: Feminin forever (bok).

31

32 The debate s: The Feminists Strike back Finn Graff -79

33 Østrogen - Ikke østrogen Lettblødende Sår Dyspareuni Infeksjoner Utflod Cystitt

34 % UTEN INFEKSJON ØSTRIOL PROFYLAKSE MOT URINVEISINFEKSJON (RAZ ET AL NEJM 1993) Ø S T R IOL P L A C E B O p <0, M ND

35 ØSTROGEN - LOKALBEHANDLING DER SYNES IKKE Å VÆRE KONTRAINDIKASJONER MOT ØSTRIOL OG DIENØSTROL BEHANDLING I AKTUELLE DOSER, MULIGENS MED UNNTAK AV NYLIG DIAGNOSTISERT CANCER MAMMAE. FRA REKOMENDASJONER, SOCIALSTYRELSEN 1990 OBS pas m/aromatasehemmere (2008)

36 ALTERNATIV TIL ØSTROGEN VED VASOMOTORISKE PLAGER GESTAGENER?? TIBOLON (Livial) CLONIDIN (Catapresan) VENLAFAXIN (Efexor) ol BETABLOKKER Akupunktur (?)

37

38 Alternativ medisin? Review of RCT. Kronenberg, Am Coll Phys, Am Soc Int Med. 2002;137: RCT. (Soya 12, Urter 10, Andre 7) Soya (isoflavoner): 3 av 8 (> 6 uker beh) viste effekt. En > 24 uker: Ingen effekt. Ofte 50% effekt av placebo. Vet intet om sikkerheten av høy-dose isoflavoner

39 Alternativ medisin? Forts. Review of RCT. Kronenberg, Am Coll Phys, Am Soc Int Med. 2002;137: Acupunctur (1 studie): effekt som placebo Wild Yam: Som placebo. Inneholder diosgenin. Kan konverteres til progesteron in vitro. Ikke in vivo! Progesteron krem (20 mg/dg). 1 studie: Ikke effekt på ben. 25 av 30 pas. rapporterte bedring. 8 fikk blødninger; worrisome. Rød kløver, nattlysolje, dong quai, black kohosh : Ineffektive

40 ESTROGEN USE - MORTALITY RR Bush 1987 (cvd, adj.) 0,37 (0,2-0,9) Henderson 1991 (all cause) 0,80 (0,7-0,9) Folsom 1995 (IWHS) 0,78 (0,65-0,94) Willis 1996 (breast ca.) 0.84 (0,75-0,94) Grodstein 1997 NHS, (all cause) 0,63 (0,56-0,70) - - use >10 years: 0,80 (0,67-0,96) Sourander 1998 (cvd) 0,21 (0,0-0,6) Schairer 1999 (breast ca.) 0.50 (0,3-0,8) Slatery 1999 (all cause) 0,70 (0,5-0,9) WHI (ERT) ,04 (0,9-1,2)

41 ØSTROGENBEHANDLING POSITIVT HETETOKTER, SØVN, LIVSKVALITET mm MOTVIRKER SLIMHINNEPROBLEMER REDUSERT RISIKO FOR OSTEOPOROSE NEGATIVT MAMMACANCER (?) TROMBOSE Slag? Galleveissykd. RED. COLONCANCER ALZHEIMER? Kognitiv funksjon? Oei 2006

42 Etter WHI og MHI SLV - Anbefalinger Individuell, kontrollert og tidsbegrenset behandling øker sikkerheten Indikasjoner: Uendret, Mål: Behandlingstid: Fordeler/ulemper: Bedre livskvalitet Justert, nyansert Justert Friske blir ikke friskere (WHI)

43 HRT Indikasjoner: Klimakterielle besvær Urogenitale atrofibesvær Osteoporoseprofylakse Kontraindikasjoner Tidligere VTE Tidl. coronarsykdom, slag Mamma-/endometriecancer (?)

44 Klimakterielle plager HRT Praktisk håndtering. Individuell vurdering- avklare indikasjon Laveste effektive dose, evt. øke Grundigere vurdering etter 3-5 år. Vedvarende behov? Andre terapier?

45 WHI

46 RELATIV OG ABSOLUTT RISIKO (eks. ENDOMETRIECANCER) KVINNER ÅR: 0,5/1000 pr.år ØSTROGENBRUK: RR = 2 ØSTROGENBRUK: ABS.R.= 1/ % økt risiko. Stor eller liten økning?

47 Statistics and %. Relative - absolute Not easy!! Twice as warm? Tp rise C: 100 % F: 8 % Abs.: 0,5 %

48 Stortingspolitiker: Reduksjon i kriminalitet på flere 100 % Minister: Skilsmissefrekvensen 50 %. Blant homofile 2-3 ggr så høy! DN nov-08: Børsen har falt 50%. Må stige 100 % for å ta igjen det tapte. Statistikk og %. Ikke lett!! Hvilket utsagn er rett? Børsvinner steg 20 %, falt 16,7 % neste dag. * * IGE fra Kr 0,05 til 0,06 og tilbake mars -11

49 Lipidendringer (%) etter menopause Kolesterol LDL HDL TG Endring i % "Alt ugunstig!"

50 LDL hos menn og kvinner etter alder

51 Relative Risk of coronary heart disease with and without HRT after early bilateral ooforectomy RR* 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 (NHS, Colditz GA 4,2 et al NEJM 1987;316:1105) 1 2,2 0,9 Premenop. BSO no HRT BSO with HRT 1,2 Refer. 0,6 * Adjusted for age and smoking 1,6

52 VTE risk: TC vs PO

53 Risiko for CHD, slag og VTE i observasjonsstudier

54 Conclusions: Oral but not transdermal estrogens are associated with a higher risk of recurrent VTE among postmenopausal women. This result provides further epidemiological evidence that transdermal estrogens may be safe with respect to VTE risk.

55 ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO ENDOMETRIECANCER MAMMACANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER COLONCANCER ANDRE ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO MAMMACANCER ENDOMETRIECANCER COLONCANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER ANDRE (Lunge) WHI 1,04 (0,7-1,5)

56 ØSTROGEN OG ENDOMETRIECANCER RISIKO ØSTROGEN ALENE GIR ØKT RISIKO (VIST I EN REKKE STUDIER ETTER 1975) MÅLBAR ETTER CA 3 ÅR IKKE PÅVIST ØKT MORTALITET TROSS FLERE TILFELLER IKKE ØKT RISIKO MED GESTAGEN- TILLEGG

57 CORPUSCANCER: OVERLEVELSE ETTER Ø.BEH.

58 Ca.mamae in Norway from 887 to 2596! WHY? Fewer children Later 1. birth Weight Mammography Alcohol? E - HRT? The Pill? Exercise?

59 CUMULATIVE NUMBER OF BREAST CANCERS WITH AND WITHOUT HRT (PER 1000) CASES PR NO HRT (63) HRT 5 Y (65) HRT 10 Y (69) AGE LANCET OCT 1997

60 ØSTROGENER OG CA. MAMMAE (LANCET OCT. 1997) > 5 ÅRS BRUK: RR 1,35 RISIKO PR ÅR SOM Å UTSETTE MENOPAUSE 5 ÅR ETTER SEPONERING RR ca 1,0 STØRST RISIKOØKNING HOS SLANKE MINDRE AVANSERTE CANCERE HOS HRT BRUKERE UKJENT OM MORTALITET PÅVIRKES

61 HRT BREAST CANCER Recent studies E E+P STUDY YEAR De Lignieres 0,98 Coh MWS 1,30 2,0 Coh Porch 0,96 1,37 Coh Kirsh 1,74 3,48 C.ctr 2002 Olsson 0,81 2,33 Coh Stahlberg 1,96 2,70 Coh WHI 0,77 1,26 RCT 2002/4 Bakken 1,80 2,5 Coh. 2005

62 ØSTROGEN OG RISIKO FOR FATAL CA.MAMMAE RR 0.84 (0,75-0,94) KOHORTSTUDIE (N= ) ANTALL CANCERE: WILLIS ET AL 1996 AMERICAN CANCER SOCIETY

63 ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO ENDOMETRIECANCER MAMMACANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER COLONCANCER ANDRE ERT/HRT Colon cancer Metaanalyse av 18 studier*. (Grodstein F, -99) RR (95 % CI) Colon 0,80 (0,7-0,9) Rectum 0,81 (0,7-0,9) Colorect current 0,66 (0,6-0,7) *13 av 18 viste beskyttelse 3 med E+G!

64 ØSTROGENBEHANDLING OG RISIKO FOR FATAL COLONCANCER ( CALLE ET AL, J NAT CA INST 1995) CANCER PREVENTION STUDY, COHORT PÅ KVINNER 897 MED FATAL CANCER COLI RR ØSTROGENBRUK: 0,71 (0,61-0,82) RR PÅGÅENDE BRUK: 0,55 (0,4-0,76)

65 ESTROGEN - OVARIAN CANCER RISK AUTHOR YEAR RR (95 % CI) CASES STUDY GARG ,15(1,05-1,3) Metaan. COUGHLIN ,1 (0,9-1,3) Metaan. WHI (ERT) ,6 (1,2-2,0) 32 COHORT (HRT) 1.1 ( ) MWS Curr ,2 (1,1-1,3) 2273 COHORT Past 0,98 (0,9-1,1) (<5 yr) 1,05 (0,9-1,2) NHS (>5 yr) ,4 (1,07-1,8) 389 COHORT (<5 yr) 1,0 (0,7-1,4) Lacey (>10 yr) ,9 (1,2-2,9) 214 COHORT (<10 yr) 1,0

66 Stockholm studien QoL

67 Stockholm studien (n=380) Ikke økt risiko for residiv/ny cancer (2005) Bedre livskvalitet med Ø. (2011)

68 WHI: Cancer Risk and Mortality ERT (n) HRT (n) Incidence Breast 0, , Colon 1, ,63* 112 Endometrium - - 0,83 47 All cancer 0,93 (0,81-1,07) 1,03 (0,90-1,17) Mortality 1,04 (0,88-1,22) 0,98 (0,82-1,18) * Significant

69 Hva er overføringsverdien (ekstern validitet) av HERS og WHI? Gjennomsnittsalder (67 og 63 år)! Allerede hjertesyke (HERS) Preparatene? Primær målgruppe i klinisk praksis er år! 2/3 > 60 år! Kvinnene (>30%: hypertoni/adipositas) USA vs Europa

70 Mortality Rate per 100,000 Mortality Rates in Women Terapistart: Coronary Artery Disease Stroke Lung Cancer Breast Cancer Colon Cancer Endometrial Cancer 1200 Klin. WHI HERS Age (years) National Center for Health Statistics. 1999:

71 HRT OG CANCERRISIKO INSIDENS MORTALITET MAMMA + - CORPUS 0 (+)* 0 COLON - - CERVIX 0 0 OVARIAL 0 (?) 0 (?) ANDRE 0 0 * Ø UTEN G + = ØKER; - = REDUSERER; 0 = NØYTRALT; *Ø UTEN G

72 ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO ENDOMETRIECANCER MAMMACANCER OVARIALCANCER CERVIXCANCER COLONCANCER ANDRE Mortality associated with HRT in younger and older women Salpeter SR. J Gen Intern Med 2004;19:791 Metaanalyse av 30 studier. N= RR Samlet 0,98 > 60 år 1,03 < 60 år 0,61 (0,4-0,95)

73 SLUTT