Rådsavgjørelse 21. oktober 2013: Klage på brosjyren "Kan valget i dag påvirke morgendagen?" <<AstraZeneca AS>> R0813

Transkript

1 Rådsavgjørelse 21. oktober 2013: Klage på brosjyren "Kan valget i dag påvirke morgendagen?" <<AstraZeneca AS>> R0813 Saken ble innklaget av GlaxoSmithKline. Gebyr kr ,- Navn på firma som klager: GlaxoSmithKline AS Navn på firma som klages inn: AstraZeneca AS Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder reklame for brosjyren "Kan valget i dag påvirke morgendagen?". Saken er innklaget av GlaxoSmithKline AS. Vedlagt kopi av et utdrag av materiellet:

2 Klagers anførsler: Saken er innklaget av GlaxoSmithKline, 16. september 2013, som i det vesentlige har anført: Klage på brosjyren "Kan valget i dag påvirke morgendagen?" Vedlagt er en kopi av informasjonsbrosjyren som AstraZeneca deler ut for å informere om risiko for eksaserbasjoner og lungebetennelse ved bruk av Symbicort budesonid/formoterol) sammenlignet med Seretide (flutikason propionat/salmeterol), begge kombinasjonspreparater (ICS/LABA) brukt i behandlingen av kronisk obstruktiv lungesykdom (kols). GlaxoSmithKline (GSK) ber om at AstraZeneca pålegges å stanse bruken av den aktuelle brosjyre og annet reklamemateriale med samme Innhold. Bakgrunnen for dette er at brosjyren gir inntrykk av at det er forskjeller mellom de to behandlingene, både når det gjelder effekt og bivirkninger (risiko for lungebetennelse), hvilket ikke kan hevdes i fravær av direkte, sammenlignende studier. I tillegg er påstanden om at budesonid ikke gir lungebetennelser direkte i strid med opplysninger i Symbicort SPC Begrunnelse Reklamen hevder forskjeller på bakgrunn av en retrospektiv observasjonsstudie Hoveddelen av brosjyren gjengir funn fra PATHOS, 1 en AstraZeneca-sponset observasjonsstudie på pasienter med kols utført i Sverige ( ). Slike studier har generelt lav vitenskapelig evidens (evidens C)* og kan være hypotesegenererende, men ikke konklusive. De kan ikke være grunnlag for sammenlignende reklame, og setninger som "Det er forskjell mellom de faste kombinasjonsmedisinene (ICS/LABA) når det gjelder risiko for lungebetennelse ved behandling av kols" er derfor sterkt misvisende. Selv om det ikke er utført direkte sammenlignende studier mellom Seretide og Symbicort har det anerkjente Cochrane-instituttet i 2012 publisert en meta-analyse 2 der de bl a sammenligner Seretide og Symbicort (evidens B) I denne meta-analysen ble det Ikke funnet forskjeller mellom produktene når det gjaldt utvikling av pneunomier eller forekomst av

3 eksaserbasjoner. Vedlagt er ytterligere Informasjon om PATHOS-studien, skrevet av GSK som en reaksjon på påstander om forskjeller mellom behandlingene 3 Evidensnivå deles Inn fra A - D, der A representerer den beste dokumentasjonen (randomiserte, kontrollerte studier) og D den minst dokumenterte (kun klinisk oppfatting/konsensus) Evidensnivåene er også omtalt I GOLD strategy document, org Reklamen hevder forskjeller i pneumonier på bakgrunn aven meta-analyse Cochraneanalyse fra 2012 konkluderer med at det ikke kan hevdes forskjeller. Brosjyren henviser til en systematisk oversiktartikkel (Halpin et al 2011) 4 og hevder uforbeholdent at denne viser at Symblcort er assosiert med færre lungebetennelser enn Seretide Artikkelforfatterne presiserer imidlertid selv at analysen har sine begrensninger, bl a grunnet forskjeller I studiene inkludert, hvor Seretide-studien TORCH 5 er tillagt størst vekt. Dette er den eneste studien med 3-års varighet (Symbicort har kun 1-årsdata) På bakgrunn av de samme begrensningene som diskutert i Halpin et al, 4 konkluderte forfatterne av Cochrane-instituttet at det faktisk Ikke kan hevdes forskjeller 2 (vår understrekning): "We have not demonstrated a significant difference in the risk of pneumonia between FPS and BDF, or any indication of a dose-response effect (...) Such indirect comparisons must be interpreted with caution as they are subject to confounding by differences between the trials in the ascertainment of pneumonia, co-interventions and patient characteristics. Moreover, the average duration of the FPS studies was longer than the BDF studies, (..), which may also make comparisons between the subgroups unreliable" Reklamen er ikke i tråd med SPC AstraZeneca anfører selv følgende i Symbicort SPC "I en klinisk treårsstudie med budesonid ved KOLS, så man forekomst av blåmerker og lungebetennelse med en frekvens på respektive 10% og 6%, sammenlignet med 4% og 3% I placebogruppen (respektive p< 0,001 og p< 0,01)."Påstanden i brosjyren om at Symbicort ikke gir økt risiko for lungebetennelse er således ikke i samsvar med egen SPC og er derfor et meget alvorlig brudd på reklameforskriften. Basert på ovennevnte ber vi derfor om at AstraZeneca pålegges å stanse bruken av den aktuelle brosjyre og annet reklamemateriale med samme innhold. 1 Larsson K, Janson C, Lisspers K et al. Combination of budesonide/formoterol more effective thanfluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease' thepathos study J Intern Med 2013,273(6) (vedlagt) 2 Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in oneinhaler versus long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease CochraneDatabase of Systematic Reviews 2012, Issue 9 (vedlagt) 3 Brev om Pathos-studien skrevet juni 2013 av medisinsk avdeling i GSK (vedlagt) 4 Halpin DM, Gray J, Edwards SJ, Morais J, Singh D. Budesonide/formoterol vs salmeterol/fluticasone in COPD a systematic review and adjusted indirect comparison of pneumonia In randomised controlled trials. Int J Clin Pract. 2011,65(7) (vedlagt) 5 Calverley PMA, Anderson JA, Celli B et al Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease N Engl J Med 2007, (vedlagt)

4 Innklagedes anførsler: Svar fra AstraZeneca AS på klage fra GlaxoSmithKline AS på brosjyren "Kan valget i dag påvirke morgendagen?" datert 7. oktober 2013 Brosjyren Kan valget i dag påvirke morgendagen? er en beskriver sentrale emner innen behandling av KOLS. Her presenteres blant annet funn fra randomiserte kliniske studier (RCT) og fra en publisert, omfattende observasjonsstudie/registerstudie (PATHOS-studien). GSK har klaget inn brosjyren til Rådet uten å ha hatt noen dialog med AstraZeneca i forkant. GSK har som reaksjon på påstander skrevet og distribuert et generelt brev om PATHOS-studien til helsepersonell, (klagers vedlegg 3). I utarbeidelse av KOLS-brosjyren har AstraZeneca forholdt seg til LMIs regler for markedsføring av legemidler og Rådets uttalelser og råd om bruk av registerstudier i sammenlignende reklame. AstraZeneca har også rådført seg med Statens Legemiddelverk vedrørende kommunikasjon av funn fra PATHOS-studien til helsepersonell. Klager fremholder at brosjyren hevder forskjeller på bakgrunn av en retrospektiv observasjonsstudie og at slike studier generelt ikke kan være grunnlag for sammenlignende reklame. Rådets sekretariat stadfester i 2011 at registerstudier kan brukes i sammenlignende reklame og oppstiller 5 punkter referert nedenfor hvor vi for hvert punkt har redegjort for at brosjyren oppfyller ( Veiledning fra Rådets Sekretariatet; Sammenlignende reklame ) 1 : 1. Ved bruk av registerstudier i sammenlignende reklame må det selvsagt oppgis referanse, og alle studier må være publisert i anerkjente, peer-review fagtidskrifter. PATHOS-studien er publisert i to artikler i fagtidskriftene British Medical Journal (BMJ) og Journal of Internal Medicine (JIM). 2 3 Disse er begge anerkjente fagtidskrifter som bruker peer-review -prosesser. Referanser til begge publikasjonene er oppgitt i brosjyren. 2. Man må være særlig oppmerksom på at registerstudier ikke nødvendigvis er laget for det samme formål som en randomisert og kontrollert (RCT) studier er. Formålet med PATHOS-studien er i følge studieprotokollen å beskrive KOLS-populasjonen i primærhelsetjenesten gjennom det siste tiåret med spesiell fokus på behandling, komorbiditet og mortalitet. 4 Alle analyser som er publisert ble definert i den statistiske analyseplanen, inkludert sammenlikningene mellom behandlingene. Da studien inkluderer et stort antall pasienter (ca 5500) og observasjonstiden er lang, er studien godt egnet for å studere mål på effekt og sikkerhet. 3. Dette betyr at man her som ellers også må være særlig oppmerksom på studiens formål, og sammenligne produkters egenskaper eller verdi. Resultatene gjengitt i brosjyren er reflektert i studiens hovedvariable og hovedmål. Målet for de to publiserte analysene var å studere forekomst av eksaserbasjoner, lungebetennelser, mortalitet og andre ko-morbide tilstander hos KOLS-pasienter behandlet med to ulike kombinasjonspreparater i det siste tiåret. 2,3 4. Det må også foretas en samlet generell vurdering av studiene, og om de data den bygger på er egnet i sammenlignende reklame. En viktig ledetråd er om reklamen virker villedende eller ikke. Det er gjort en kvalitetsvurdering av studiens aktører (AstraZeneca og Uppsala Universitet), gjennom studiens eksterne styringsgruppe og til slutt i peer-review-prosessen ved publisering i BMJ og JIM. Dette er medisinske tidskrifter som er høyt ranket. Studien bygger på data fra legesentre som dekker ca 8% av Sveriges befolkning og er koblet mot opplysninger fra nasjonale obligatoriske fullpopulasjonsbaserte svenske helseregistre. Disse registrene har derfor ingen såkalt reporting bias. Studiepopulasjonen er derfor representativ for de pasientene som bruker legemidlene. 5. Ettersom området er nytt, og sammenligninger generelt er vanskelig, oppfordrer vi til varsomhet, siden det trolig vil kunne være vanskelig å gjøre gode vurderinger.

5 Varsomhet er utvist i valget av hvilke funn som kommuniseres i brosjyren. Ordvalget reflekterer de forbehold som følger av studiens design. AstraZeneca har i tillegg valgt å sette funnene fra PATHOS inn i en sammenheng hvor også funn fra randomiserte kliniske studier er omtalt. Vi har valgt kun å referere til funn på to av hovedanalysene (forekomst av KOLSeksaserbasjoner og lungebetennelse i de matchede gruppene), men har av varsomhetshensyn valgt ikke å referere til mortalitetsdata som vil kunne oppfattes som mer sensitivt. Når det gjelder ordlyd, benytter vi formuleringer som Det ble observert færre eksaserbasjoner... og Pasienter behandlet med Seretide hadde høyere forekomst av lungebetennelser.... Ved å bruke slike formuleringer tas de forbehold som kreves i omtale av funn fra observasjonsstudier ved at det refereres til det som faktisk ble observert og ikke trekkes bastante konklusjoner. Der hvor funn fra PATHOS refereres går det klart frem hva slags type studie som omtales og det trekkes ikke bastante konklusjoner om spesifikke legemidler som sådan. Dessuten er ikke PATHOS den eneste observasjonsstudien der man ser at det foreligger forskjell mellom disse faste kombinasjonene. 5 Klagers påstand om at observasjonsstudier ikke kan benyttes i sammenlignende reklame er ikke knyttet til angivelse av overtredelse av noen regel, det finnes ingen regel som forbyr bruk av observasjonsstudier tvert imot. Klagen burde avvises på dette punktet på formelt grunnlag idet ingen regel er påstått brutt eller fins som forbyr dette. Eventuelt kan klagen vurderes etter Rådets veiledning Registerstudier kan benyttes i sammenlignende reklame I drøftelsen over viser vi til at det er tillatt med Registerstudier/observasjonsstudier og den nevnte brosjyren oppfyller de veiledende 5 punktene fra rådet til fulle. Den nevnte studien er designet for formålet å sammenligne, den er publisert i anerkjente tidsskrifter, det er en omfattende studie i antall pasienter og i tid, og den statistiske metoden er egnet for å utjevne forskjeller i pasientpopulasjon. Videre er funnene gjengitt på en åpen, ikke-bastant og balansert måte. Vi mener derfor klager ikke kan gis medhold på dette punktet. Klager fremholder at setningen Det er forskjell mellom de faste kombinasjonsmedisinene (ISC/LABA) når det gjelder risiko for lungebetennelse ved behandling av kols er svært misvisende da PATHOS-studien ikke kan være grunnlag for sammenlignende reklame. Setningen er ikke misvisende og den bygger på resultater fra en helt ny vitenskapelig studie innen dette området. Den tilfredsstiller kravene til bruk av sammenlignende registerstudier, noe som er redegjort for i forrige punkt. Setningen over er i sin helhet basert på hovedkonklusjonen i BMJ-artikkelen: Conclusions: There is an intra-class difference between fixed combinations of inhaled corticosteroid/long acting β2 agonist with regard to the risk of pneumonia and pneumonia related events in the treatment of patients with COPD. 3 Ingen regel er brutt på dette området, se forrige punkt. Vi mener uansett, på bakgrunn av overstående, at den refererte setningen ikke er misvisende. Den representerer en relevant opplysning presentert i henhold til veiledningen

6 fra Rådets sekretariat og er i tråd med PATHOS-studiens formål og publikasjonens hovedkonklusjon. Klager omtaler flere steder i klagen at en Cochrane-publikasjon fra 2012 ikke finner forskjeller mellom Seretide og Symbicort i utvikling av pneumoni og at det derfor ikke kan hevdes at Symbicort Turbuhaler er assosiert med færre lungebetennelser enn salmeterol/flutikason. AstraZeneca hevder ikke forskjell i lungebetennelse på bakgrunn av Cochrane-analysen. Påstanden det henvises til er følgende: En meta-analyse (review) viser at Symbicort er assosiert med færre lungebetennelser enn salmeterol/flutikason og det refereres til metaanalysen publisert av Halpin et al. 6. Det tas tydelige forbehold i beskrivelsen av funnene. For å ta hensyn til begrensningene ved bruk av analysemetoden, er det tydelig opplyst at dette er en meta-analyse og at funnet er en assosiasjon, noe som innebærer et forbehold om hva som er årsaken til forskjellen i forekomst av lungebetennelser. Halpin konkluderer på følgende måte: Conclusions: The results of the indirect comparison support the hypothesis that budesonide/formoterol is associated with fewer events than salmeterol/fluticasone in chronic obstructive pulmonary disease. Når det gjelder Cochrane-publikasjonen viser den at Seretide gir en signifikant økning i risiko for pneumoni på 73% mens Symbicort gir en ikke-signifikant økning på 9%. Et viktig moment angående denne Cochrane-analysen er at formålet var et annet enn å sammenligne de to kombinasjonsbehandlingene. Forfatterne poengterte tydelig usikkerhet rundt dette: Comparing the results from Seretide and Symbicort trials may give misleading results as we cannot be sure that the ascertainment of pneumonia, severity of COPD, duration of treatment and other factors are comparable between the trials. 7 I den aktuelle Cochrane-publikasjonen konkluderes det med at det er et behov for direkte sammenlignende studer mellom Seretide og Symbicort. Further head-to-head trials making direct comparisons between the risks and benefits of FPS and BDF are needed. 7 Direkte sammenlignende observasjonsstudier av god kvalitet kan bidra til å fylle dette behovet. I drøftelsen over viser vi at det er grunnlag for å indikere forskjell i forekomst av pneumoni med basis i en metaanalyse som dekker de relevante kliniske studiene på området. Vi har ikke benyttet Cochrane-analysen til å hevde en forskjell i pneumonier, selv om den faktisk indikerer forskjell i favør av Symbicort. Cochrane hadde et annet formål og poengterer at konklusjonen er usikker. Cochrane var designet for at annet formål enn å sammenligne disse preparatene og kan umulig avskjære oss fra oss fra å på en balansert og åpen måte informere om forekomst av pneumonier i en relevant metaanalyse. Klager fremholder at setningen Budesonid gir ikke økt risiko for lungebetennelse sammenlignet med kontrollgruppen ikke er i tråd med SPC og er et brudd på reklameforskriften. Klager viser til opplysninger i SPC med funn fra en studie. AstraZeneca mener informasjonen som formidles er egnet til å supplere informasjonen i SPC og ikke er i strid med SPC og derfor ikke er i konflikt med hverken reklameforskriften eller LMIs veiledninger på dette punktet. Setningen refererer til en meta-analyse publisert i Lancet av Sin DD et al. 8 som konkluderer som følger: Budesonide treatment for 12 months does not increase the risk of pneumonia in patients with COPD during that time and therefore is safe for clinical use in such patients. og til resultater fra Cochrane-analysen som viser ingen økt risiko for pneumoni for Symbicort (OR 1.09, CI: 0,69-1,73). 7 I preparatomtalen for Symbicort er det som klager opplyser referert til et enkeltfunn fra en studie. Dette er et funn som ikke er ledsaget av noen advarsel, anmodning eller oppføring som bivirkning.9 Funnet vurderes ikke av legemiddelmyndigheter som grunnlag for oppføring i

7 bivirkningstabellen eller som grunnlag for oppføring under 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler eller som grunn til oppfordring om vurdering av behandling hos pasienter med pneumoni slik som tilfellet er for GSKs preparat Seretide 10. Det kan opplyses at studien som er nevnt i SPC inngår i meta-analysen vi henviser til (Sinn DD et al.). Setningen er knyttet til budesonid og vi gjør oppmerksom på at i SPC for vårt preparat Pulmicort (budesonid) er pneumoni ikke oppført i bivirkningstabellen og følgende står i punkt 4.8: Det er en økt risiko for pneumoni ved oppstart av behandling med inhalerte kortikosteroider hos pasienter med nylig diagnostisert KOLS. Imidlertid kunne en ikke vise denne økte risikoen for pneumoni ved en samlet vurdering av 8 kliniske studier med til sammen 4643 KOLS-pasienter behandlet med budesonid og 3643 pasienter randomisert til behandling uten inhalerte kortikosteroider (ICS). Resultatene fra de første 7 av disse 8 studiene har blitt publisert som en metaanalyse. 11 I SPC for Symbicort er ikke pneumoni nevnt i bivirkningstabellen eller omtalt i 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler. Dette reflekterer funn fra kliniske studier hvor ingen meta-analyser, hverken Cochrane 4 eller Sinn 3 viser økt risiko for lungebetennelse for Symbicort. Det er derfor i dette tilfellet ikke noen konflikt med SPC å formidle et funn fra en samleanalyse på alle relevante kliniske studier på området, som inkluderer studien nevnt i SPC, som viser at budesonid ikke gir økt risiko for lungebetennelse sammenlignet med kontrollgruppen. Fra LMIs regler: 3.05 Sammenlignende reklame Sammenlignende reklame må ikke være misvisende og må være basert på sammenlignbare og relevante egenskaper ved produktene. Både eget og konkurrenters preparater må være fremstilt på en balansert, rettferdig og objektiv måte. Vi mener at vi har fremstilt forskjeller mellom de to preparatene på en objektiv, balansert og rettferdig måte. Både ved å vise til aktuelt ferskt vitenskapelig materiale, som har til formål å sammenligne preparatene og også måten vi fremstiller dette på. Vi viser til oppsummeringene i boksene underveis. Vi mener vi har formidlet informasjonen i tråd med LMIs regler for legemiddelreklame og Rådets veiledning er fulgt på alle 5 punkter. Vi har hensyntatt både studienes formål og totale karakter og ivaretatt varsomhetskrav til type data samt sammenhengen og måten disse presenteres på. Vi mener også at vi har formidlet funn fra en samleanalyse som ikke er motstridende med SPC. Vi har valgt å kommentere vedlegget Vedr. Pathos-studien i et eget vedlegg, på samme måte som dette brevet er et vedlegg til selve klagen (vedlegg 3 i den). GSK oppgir at brevet er skrevet av GSK som en reaksjon på påstander om forskjeller mellom behandlingene. Vi er kjent med at GSK har distribuert dette til leger. Reklamebrevet oppfyller ikke de generelle kravene til legemiddelreklame og fremstår ikke som balansert. Vi må derfor frifinnes for brudd på reklamereglene på samtlige punkter. Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M oktober 2013: Sammenlignende referanse og bruk av studier Publiserte registerstudier kan ihht til Rådets praksis brukes i reklamen. Spørsmålet er likevel om registerstudien er egnet til slik bruk, og gir tilstrekkelig dekning for de påstandene som er

8 fremsatt i reklamen. Setningen Det er forskjell mellom de faste kombinasjonsmedisinene når det gjelder risiko for lungebetennelse ved behandling av kols er etter Rådets oppfatning for generaliserende og burde innholdt et tydeligere forbehold. Klager gis medhold. Er det forskjeller i pneumonier dokumentert? Utsagnet Budesonid gir ikke økte risiko for lungebetennelse sammenliknet med kontrollgruppen kan benyttes da dette er basert på en Cochrane analyse og en metaanalyse(sin DD et al). Av klagen fremgår det også at AstraZeneca hevder forskjeller i pneumoniforekomsten. Dette er alene basert på en metaanalyse (Halpin DM et al). Etter Rådets faste praksis bygger dette på at metaanalyser ikke alene kan brukes som dokumentasjon. Klager gis medhold. Er reklamen i tråd med SPC? Klager hevder at AstraZenecas påstand om at Symbicort ikke gir økt risiko for lungebetennelse ikke samsvarer med SPC, hvor det fremgår at det i en klinisk treårsstudie så en forekomst av blåmerker og lungebetennelse med en frekvens på respektive 10% og 6% sammenlignet med 4% og 3 % i placebogruppen. Rådet er enig med klager. Klager gis medhold. AstraZeneca ilegges gebyr kr ,- Rådet imøteser bekreftelse innen 2 uker på at ovennevnte avgjørelse vil bli fulgt. Dette vedtaket blir offentliggjort på LMIs nettsider