Octreotide Hospira er ikke en antitumorbehandling og virker derfor ikke kurativt hos pasienter med slike tumorer.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml inneholder 0,05 mg oktreotid som oktreotidacetat. Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml inneholder 0,1 mg oktreotid som oktreotidacetat. Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml inneholder 0,2 mg oktreotid som oktreotidacetat. Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Hver ml inneholder 0,5 mg oktreotid som oktreotidacetat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. Klar, fargeløs oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner a) Gastroenteropankreatiske tumorer (GEP tumorer): For å forbedre symptomer assosiert med gastroenteropankreatiske tumorer. Eksempler på slike tumorer er karsinoider og VIP-produserende tumorer i det endokrine cellulære systemet i magen, tarmen og pankreas. Octreotide Hospira er ikke en antitumorbehandling og virker derfor ikke kurativt hos pasienter med slike tumorer. b) Akromegali: For symptomatisk kontroll og reduksjon av plasmanivåer av veksthormon (GH) og Insulin-lignende vekstfaktor 1 (IGF-1/Somatomedin-C) hos pasienter med akromegali som ikke er tilstrekkelig kontrollert eller ikke kan behandles med kirurgi eller stråling. Oktreotid er også indisert ved akromegali hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med konvensjonell behandling (ved kirurgi i hypofysen, strålebehandling, behandling med dopaminagonister), eller i mellomperioden frem til strålebehandling blir effektiv. Oktreotid er indisert hos pasienter med akromegali som ikke er kandidater for kirurgi (f.eks pga svekket fysisk tilstand). c) Forebyggende mot komplikasjoner etter pankreaskirurgi: for å forebygge komplikasjoner etter pankreaskirurgi.

2 d) Blødning fra gastro-øsofagale varicer: Akuttbehandling for å stoppe blødninger og gi beskyttelse mot gjentatt blødning pga gastro-øsofagale varicer, og beskyttelse mot gjentatt blødning hos pasienter med leverchirrose. Octreotide Hospira bør brukes i kombinasjon med spesifikk behandling som f. eks endoskopisk scleroterapi. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Hetteglassene bør åpnes umiddelbart før bruk og ubrukt oppløsning skal kastes. For å forhindre forurensning anbefales det at hetten på flerdose-hetteglass med Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, ikke punkteres mer enn 10 ganger. For å redusere ubehag bør Octreotide Hospira injeksjonsvæske få romtemperatur før administrering. Unngå gjentatte injeksjoner med korte intervaller på det samme administrasjonsstedet. Octreotide Hospira injeksjonsvæske bør undersøkes før bruk og kun klare oppløsninger uten partikler bør brukes. Gastroenteropankreatiske (GEP) endokrine tumorer: Initialt anbefales en dose på 0,05 mg hver 24. eller 12. time som subkutan injeksjon. Avhengig av klinisk respons, av effekten på hormonnivåene som produseres av tumoren (og ved karsinoide tumorer, avhengig også av urinekskresjonen av 5-hydroksyindoleddiksyre) og av tolerabilitet, kan dosen gradvis økes til 0,1-0,2 mg hver 8. time. Under spesielle forhold, kan høyere doser være nødvendig. Vedlikeholdsdosen varierer. Den anbefalte maksimale daglige dosen er 0,6 mg. Hvis det ikke ses god effekt innen en uke ved karsinoide tumorer, anbefales ikke fortsatt behandling. Akromegali: Initialt anbefales doser på 0,05-0,1 mg hver 8. eller 12. time som subkutan injeksjon. Dosejusteringer bør baseres på månedlige målinger av mengden sirkulerende veksthormon (GH eller IGF-1), endringer i det kliniske bildet og mulige bivirkninger (tolerabilitet). For de fleste pasientene er optimal dose vanligvis 0,2-0,3 mg daglig. Mer enn 1,5 mg per dag bør ikke gis. For pasienter på stabile doser med oktreotid, bør vurdering av GH gjøres hver sjette måned. Hvis det ikke er en signifikant reduksjon av veksthormonnivåer (GH) og ingen bedring av kliniske symptomer innen tre måneder etter påbegynt behandling med oktreotid, bør behandlingen avsluttes. Forebygging av komplikasjoner etter pankreaskirurgi: En dose på 0,1 mg hver 8. time som subkutant injeksjon i syv påfølgende dager anbefales, med oppstart på operasjonsdagen minst en time før laparatomien. Blødning fra gastro-øsofagale varicer: En dose på 0,025 mg per time som kontinuerlig intravenøs infusjon over 48 timer anbefales. Oktreotid kan fortynnes i fysiologisk saltvann før administrering. Hos chirrotiske pasienter med øsofagale varicer, har oktreotid vært administrert som kontinuerlig i.v. infusjon ved doser på opp til 0,05 mg per time. For intravenøs administrering: se pkt Bruk hos pasienter med leversvikt Hos pasienter med levercirrhose kan halveringstiden av oktreotid være forlenget, og det kan være nødvendig med justering av vedlikeholdsdosen. Bruk hos eldre: Hos eldre pasienter behandlet med oktreotid var det ikke bevis for redusert tolerabilitet eller behov for endret

3 dosering. Bruk hos pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av Octreotide Hospira hos pediatriske pasienter <18 år har ikke blitt fastslått. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor oktreotid eller overfor et eller flere av hjelpestoffene i Octreotide Hospira listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Generelt Octreotide Hospira injeksjonsvæske, oppløsning inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dvs. så godt som natriumfri. Oktreotid skal kun brukes under oppsyn av spesialist på sykehus der egnet utstyr for diagnostisering og evaluering av behandlingsrespons er tilgjengelig. Tumorer i hypofysen som skiller ut veksthormon kan noen ganger forstørres, noe som fører til alvorlige komplikasjoner (f.eks. forstyrrelser i synsfeltet). Det er derfor vesentlig at alle pasienter monitoreres nøye. Hvis det oppstår tegn på forstørrelse av tumoren bør alternative prosedyrer vurderes. Fordelene ved behandling av reduserte veksthormonnivåer (GH) og normalisering av konsentrasjonen av insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1) hos kvinnelige akromegalipasienter, kan gjenopprette fertiliteten. Fertile kvinner bør, hvis nødvendig, rådes til å bruke sikker prevensjon under behandlingen med oktreotid (se også pkt. 4.6). Tyreoideafunksjonen (nivåer av TSH og tyreoideahormon) bør overvåkes hos pasienter som får langtidsbehandling med Octreotide Hospira. Leverfunksjonen må overvåkes under behandling med oktreotid.<0} {0>In patients with cirrhosis, dosage adjustment may be necessary (see section 4.2.<}0{>Hos pasienter med cirrhose, kan dosejustering være nødvendig (see pkt.4.2. <0} {0>Posology and Method of Administration).<}95{>Dosering og administrasjonsmåte). GEP endokrine tumorer Gastroenteropankreatiske endokrine tumorer kan i sjeldne tilfeller unnslippe symptomatisk kontroll med oktreotid, og gi rask tilbakevending av alvorlige symptomer. Kardiovaskulærrelaterte hendelser Tilfeller av bradykardi er vanlig rapportert. Dosejustering av legemidler som betablokkere, kalsiumkanalblokkere eller midler som kontrollerer væske- eller elektrolyttbalansen kan være nødvendig. Glukosemetabolisme

4 På grunn av dets hemmende effekt på veksthormon, glukagon og insulinufrigjøring kan oktreotid påvirke glukosereguleringen. Postprandial glukosetoleranse kan være nedsatt, og i enkelte tilfeller kan vedvarende hyperglykemi bli indusert som følge av kronisk administrering. Oktreotid kan øke dybden og forlenge varigheten av hypoglykemi hos pasienter med insulinomer. Dette skyldes at oktreotid er en relativt mer potent hemmer av veksthormon og glukagonutskillelse, enn hemmer av insulin, og fordi insulinhemmingen varer kortere. Hvis Octreotide Hospira gis til en pasient med insulinomer, er det nødvendig med tett monitorering ved behandlingsstart og ved hver endring av dosen. Markerte fluktuasjoner i blodglukose kan reduseres ved å administrere lavere, men hyppigere doser av Octreotide Hospira. Octreotide Hospira kan redusere insulinbehovet eller behovet for orale hypoglykemiske midler hos pasienter som behandles for type I diabetes mellitus. Hos ikke-diabetikere og type II diabetikere med delvis intakt insulinproduksjon kan administrering av oktreotid resultere i økt prandial glykemi. Siden det etter blødningsepisoder fra øsofagale varicer, er en økt risiko for å utvikle insulinavhengig diabetes eller for endringer i insulinbehovet hos pasienter med eksisterende diabetes, er tilstrekkelig monitorering av blodglukose påkrevet. Galleblære og relaterte hendelser Oktreotid har hemmende effekt på galleblæremotilitet, utskillelse av gallesyre og gallestrøm, og relatert utvikling av gallesteiner har vært rapportert (estimert til mellom 15 % og 30 %) ved oktreotidbehandling. Prevalensen i den generelle populasjonen er 5 til 20 %. Ultralydundersøkelse for gallestein før langvarig behandling med oktreotid, og deretter med intervaller på ca. 6 måneder anbefales. Forekomst av gallesteiner hos pasienter behandlet med oktreotid er vanligvis asymptomatisk. Symptomatiske steiner bør behandles på vanlig måte. Lokale reaksjoner I en 52-ukers toksisitetsstudie hos rotte, hovedsakelig hannrotte, ble det ved subkutant injeksjonssted observert sarkom kun ved høyeste dose (ca. 40 ganger maksimal human dose). Det oppstod ingen hyperplastiske eller neoplastiske lesjoner ved subkutant injeksjonssted i en 52-ukers toksisitetsstudie hos hund. Det foreligger ingen rapporter vedrørende tumordannelse ved injeksjonsstedet hos pasienter behandlet med oktreotid i inntil 15 år. All tilgjengelig informasjon tyder på at funnene hos rotte er artsspesifikke og ikke er signifikante med hensyn til bruk av legemidlet hos mennesker. Ernæring Oktreotid kan endre absorpsjonen av fett fra maten hos noen pasienter. Reduserte vitamin B12-nivåer og unormal Schilling s test er rapportert hos noen pasienter som fikk oktreotidbehandling. Monitorering av vitamin B12-nivåene anbefales under behandling med oktreotid hos pasienter som tidligere har hatt vitamin B12-mangel. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ciklosporin: Oktreotid har vært rapportert å redusere den intestinale absorpsjonen av ciklosporin. Ciklosporinnivåer bør monitoreres og dosen bør økes hvis nødvendig. Cimetidin: Oktreotid har vært rapportert å forsinke absorpsjonen av cimetidin. Det kan være nødvendig å øke dosen av cimetidin.

5 Samtidig behandling med oktreotid og bromokriptin øker biotilgjengeligheten av bromokriptin. Begrensede publiserte data indikerer at somatostatinanaloger kan redusere metabolsk clearance av forbindelser som metaboliseres av cytokrom P450-enzymer, noe som kan skyldes undertrykking av veksthormon. Siden det ikke kan utelukkes at oktreotid kan ha denne effekten, bør andre legemidler som i hovedsak metaboliseres av CYP3A4 og som har lav terapeutisk indeks (f.eks. kinin, terfenadin, karbamazepin, digoksin, warfarin) brukes med forsiktighet. Oktreotid har vært vist å redusere hepatisk blodgjennomstrømning med omtrent 30 %. Risikoen for interaksjon med substanser som er avhengig av leverens blodgjennomstrøning for metabolisering, bør derfor vurderes. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertilitet Det foreligger ingen data vedrørende effekter på fertilitet ved behandling med oktreotid. Graviditet Gravide kvinner bør kun få forskrevet oktreotid under spesielle omstendigheter (se pkt. 4.4). Det fines ikke tilstrekkelige data for bruken av oktreotid hos gravide kvinner.<0} {0>Due to its growth hormone inhibiting effect, it may be assumed that Octreotide poses a risk to the foetus.<}0{>på grunn av sin veksthormonhemmende effekt, kan det antas at oktreotid utgjør en risiko for fosteret. Det foreligger ingen adekvate og godt kontrollerte studier vedrørende bruk av oktreotid hos gravide kvinner. Data fra erfaring etter markedsføring viser et begrenset antall eksponerte svangerskap hos akromegalipasienter, men i halvparten av tilfellene er resultatene ukjente. De fleste kvinnene ble eksponert for oktreotid i første trimester ved doser på 0,1-0,3 mg/døgn av oktreotid s.c. I ca. to tredjedeler av tilfellene med kjent resultat, valgte kvinnene å fortsette med oktreotidbehandling gjennom hele svangerskapet. Ingen tilfeller av kongenital anomali eller misdannelser på grunn av oktreotidbruk ble rapportert etter disse svangerskapene. Oktreotid skal ikke brukes under graviditet og/eller amming hos disse pasientene, hvis ikke strengt nødvendig. Dyrestudier viste forbigående veksthemming hos avkom før avvenning fra morsmelk (se pkt. 5.3), muligens som konsekvens av den spesifikke endokrine profilen hos de undersøkte artene. Det er ikke noe som tyder på direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på graviditet, embryonal/føtal utvikling, svangerskap eller postnatal utvikling. Potensiell risiko hos mennesker er ukjent. Amming Det er ikke kjent om oktreotid skilles ut i human morsmelk. Kvinner som behandles med oktreotid bør kun amme hvis det er strengt nødvendig. Dyrestudier har vist at oktreotid skilles ut i brystmelk. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De hyppigst rapporterte bivirkningene ved oktreotidbehandling inkluderer stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer, nevrologiske sykdommer, gastrointestinale sykdommer, sykdommer i lever og galleveier og generelle lidelser og reaksjoner på injeksjonsstedet. De vanligste rapporterte bivirkningene i kliniske forsøk med oktreotidadministrasjon var diaré, abdominalsmerte, kvalme, flatulens, hodepine, kolelitiase, hyperglykemi og konstipasjon.<0} {0>Other commonly reported adverse reactions were dizziness, localized pain, biliary sludge, thyroid dysfunction (e.g., decreased thyroid stimulating hormone [TSH], decreased Total T4, and decreased Free T4), loose stools, impaired glucose tolerance, vomiting,

6 asthenia, and hypoglycaemia.<}0{>andre vanlige rapporterte bivirkninger var svimmelhet, lokal smerte, avleiringer i galleregionen, tyroideadysfunksjon (f.eks. nedsatt tyroideastimulerende hormon [TSH], nedsatt total T4 og nedsatt fritt T4), løs avføring, nedsatt glukosetoleranse, oppkast, asteni og hypoglykemi. I sjeldne tilfeller kan gastrointestinale bivirkninger ligne akutt, intestinal obstruksjon med progressiv abdominal distensjon, alvorlig epigastrisk smerte, abdominal ømhet og defense. Reaksjoner relatert til administrering og reaksjoner på injeksjonsstedet kjennetegnet ved smerte, stikkende, kriblende eller brennende følelse på injeksjonsstedet, med rødhet og hevelse er rapportert, men varte sjelden i mer enn 15 minutter. Lokalt ubehag kan reduseres ved at oppløsningen får romtemperatur før injeksjon eller ved å injisere et mindre volum med mer konsentret løsning. Selv om fekal fettekskresjon kan øke er det per i dag ingen holdepunkter for at langtidsbehandling med oktreotid fører til feilernæring på grunn av malabsorpsjon. Forekomst av gastrointestinale bivirkninger kan reduseres ved å unngå måltider når det er tid for oktreotidadministrering, det vil si å injisere mellom måltidene eller ved sengetid. Akutt pankreatitt er rapportert i svært sjeldne tilfeller. Generelt er denne effekten observert de første timene eller dagene av en subkutant oktreotidbehandling og går over ved seponering av legemidlet. I tillegg er kolelitiasisindusert pankreatitt rapportert hos pasienter som får subkutant langtidsbehandling med oktreotid. Isolerte tilfeller av gallesteinskolikk er rapportert etter brå seponering av oktreotid hos akromegalipasienter som har utviklet uklar galle eller gallesteiner. Hos både akromegalipasienter og hos pasienter med karsinoidsyndromer det observert endringer i EKG slik som forlenget QT-intervall, akseforskyvning, tidlig repolarisering, lav spenning, R/S transisjon, tidlig R-bølgeprogresjon og uspesifikke myokardinfarktendringer i ST-T bølgen. Forholdet mellom oktreotid og disse hendelsene er ikke klarlagt, fordi mange av pasientene har underliggende hjertesykdommer (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). Frekvensen av bivirkningene angitt nedenfor er definert etter følgende konvensjon: svært vanlige, ( 1/10), vanlige ( 1/100, <1/10), mindre vanlige ( 1/1000, <1/100), sjeldne ( 1/10 000, <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene rangert etter synkende alvorlighetsgrad. Bivirkningene angitt i Tabell 1 og rapporteringshyppigheten er innhentet ved kombinasjon av kliniske studier (informasjon fra originalpreparatets SmPC). Tabell 1: Oppsummeringstabell for bivirkninger rapportert på bakgrunn av kliniske studier MedDRAorganklassesystem Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Endokrine Hypotyreoidisme, sykdommer forstyrrelser i tyreoidea (f.eks. nedsatt TSH, nedsatt total T4 og Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Hyperglykemi nedsatt fritt T4) Nedsatt glukosetoleranse, hypoglykemi, anoreksi Hodepine Svimmelhet Dehydrering Svært sjeldne

7 Tabell 1: Oppsummeringstabell for bivirkninger rapportert på bakgrunn av kliniske studier MedDRAorganklassesystem Svært vanlige Vanlige Mindre Sjeldne vanlige Hjertesykdommer Bradykardi Takykardi Sykdommer i Dyspné respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer (1) Sykdommer i lever og galleveier (3) Hud- og underhudssykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet (4) Abdominal smerte, konstipasjon, diaré, flatulens og kvalme Kolelitiase Smerte på injeksjonsstedet. Dyspepsi, oppblåst mage, løs avføring, misfarging av avføring, steatoré og oppkast Kolecystitt, avleiringer i galleregionen, hyperbilirubinemi, gallestein Pruritus, utslett og alopesi Nedsatt leverfunksjon Akutt pankreatitt, tilfeller av kolelitiase-indusert pankreatitt (2), kraftig epigastrisk smerte, abdominal ømhet og stramning og akutt intestinal obstruksjon Overfølsomhetsreaksjoner i huden, eksantem Undersøkelser Økte transaminasenivåer (1) For å redusere gastrointestinale bivirkninger, må oktreotid administreres mellom måltider eller før leggetid. (2) Denne effekten ble vanligvis observert innen de første timene eller dagene med behandling med oktreotid og er reversibel etter avsluttet behandling. (3) Dannelse av gallestein ved forlenget bruk (se 4.4. Advarsler og forsiktighetsregler). (4) Reaksjoner på administrasjonsstedet er vanligvis svake og av kort varighet. Lokalt ubehag kan reduseres ved å la løsningen få romtemperatur før administrasjon eller ved å injisere et mindre volum med en mer konsentrert løsning. Det har vært enkeltrapporter av gallekolikk etter brå avslutning av legemidlet hos pasienter med akromegali der det er utviklet avleiringer i galleregionen eller gallestein. Spontant rapporterte bivirkninger, vist i tabell 2, er rapportert på eget initiativ og det er ikke alltid mulig å etablere en pålitelig hyppighet eller en kausal sammenheng til legemiddeleksponeringen. Tabell-2 Bivirkninger utledet fra spontane rapporter Immunsykdommer Anafylaksi, allergi/hypersensitivitetsreaksjoner. Hjertesykdommer Arytmier. Sykdommer i lever og galleveier Akutt pankreatitt, akutt hepatitt uten kolestase, kolestatisk hepatitt. Kolestase, gulsott, kolestatisk gulsott. Hud- og underhudssykdommer Urtikaria. Svært sjeldne.

8 Undersøkelser Økte nivåer av alkalisk fosfatase, økte nivåer av gamma-glutamyltransferase. 4.9 Overdosering Et begrenset antall overdoser av oktreotid hos voksne og barn er rapportert. Hos voksne er dosene i området 2,4-6 mg/døgn administrert ved kontinuerlig infusjon (0,1-0,25 mg/time) eller subkutant (1,5 mg t.i.d.). Rapporterte bivirkninger var arytmi, hypotensjon, hjertestans, hjernehypoksi, pankreatitt, hepatitt, steatose, diaré, svakhet, døsighet, vekttap, hepatomegali og laktatacidose. Hos barn er dosene i området 0,05-3 mg/døgn administrert ved kontinuerlig infusjon (0,0021-0,5 mg/time) eller subkutant (0,05-0,1 mg). Den eneste rapporterte bivirkningen var svak hyperglykemi.<0} Ingen uventede bivirkninger er rapportert hos kreftpasienter som fikk oktreotid i oppdelte doser på 3-30 mg/døgn subkutant. Behandling Behandlingen av overdosering bør være symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiveksthormon, ATC-kode: H01 CB02 Oktreotid er en syntetisk oktapeptidanalog av naturlig forekommende somatostatin med lignende farmakologiske effekter, men lenger virkningstid. Den hemmer patologisk økt utskillelse av veksthormon (GH), peptider og serotonin som produseres i det gastroenteropankreatiske (GEP) endokrine system, mage, tarm og bukspyttkjertel (f.eks gastrin, insulin og glukagon). Oktreotid gir symptomatisk bedring av symptomer fra funksjonelle tumorer i det gastroenteropankreatiske (GEP) endokrine system (mage, tarm og bukspyttkjertel) hos pasienter som har symptomer som ikke bedres av annen behandling, slik som kirurgi, embolisering av leverarterien eller kjemoterapi. Effekten av oktreotid på tumorstørrelsen, veksthastigheten eller dannelsen av metastaser er foreløpig ikke tilstrekkelig dokumentert. Hos friske frivillige ble det vist at oktreotid hemmet frisetting av GH stimulert av arginin, trening og insulinsindusert hypoglykemi, og tyrotropin-frisettende hormon (TRH)-stimulert frisetting av tyroidea-stimulerende hormon (TSH). Til forskjell fra somatostatin, hemmer oktreotid veksthormon (GH) og glukagon mer enn det hemmer insulin. Seponering av behandling følges ikke av tilbakevirkende effekt med hypersekresjon av hormoner. Hos pasienter med karsinoide tumorer, kan oktreotid gi bedring av symptomer, spesielt rødme og diaré. I mange tilfeller følges dette av et fall i plasmaserotonin og redusert utskillelse av 5-hydroksyindoledikksyre (5-HIAA) i urinen. Hos pasienter med VIPomer, er den biokjemiske karakteristikken overproduksjon av vasoaktivt intestinalt peptid (VIP). I de fleste tilfeller letter oktreotid den alvorlige sekretoriske diaré som er typisk for tilstanden, med økt livskvalitet som konsekvens. Dette følges av en bedring i elektrolyttbalansen, som f. eks hypokalemi. Behovet for administrering av væsker og elektrolytter reduseres. Hos noen pasienter, viser computertomografibilder en forsinket eller stoppet tumorutvikling, eller til og med redusert tumor, særlig av levermetastaser. Klinisk bedring er vanligvis fulgt av en reduksjon i plasmanivåene av VIP, som kan komme ned i normalt referanseområde.

9 Hos pasienter med akromegali, reduserer oktreotid GH og IGF-1 plasmanivåene. En reduksjon av GH på omtrent 50% eller mer forekommer hos over 90% av pasientene, og en reduksjon av plasma GH til < 5 ng/ml kan oppnås i omtrent halvparten av tilfellene. Hos de fleste pasientene gir oktreotid en signifikant reduksjon av kliniske symptomer som f.eks hodepine, hevelse i hud og bindevev, hyperhidrose, artralgi og parestesi. Hos pasienter med store adenomer i hypofysen, kan oktreotid medføre reduksjon av tumormassen. For pasienter som gjennomgår pankreaskirurgi, reduserer peri- og post-operativ administrering av oktreotid generelt insidensen av typiske post-operative komplikasjoner (f.eks. pankreasfistler, abscess og påfølgende sepsis, postoperativ akutt pankreatitt). Hos pasienter med blødning fra gastro-øsofagale varicer på grunn av underliggende levercirrhose, er administrering av oktreotid i kombinasjon med annen spesifikk behandling, som f.eks skleroterapi, assosiert med bedret blødningskontroll og rask bedring. Behovet for blodoverføringer er redusert og fem-dagers overlevelsesgrad er bedret. Selv om virkningsmekanismen ikke er fullt ut forstått ser det ut til at oktreotid reduserer blodgjennomstrømningen i milten ved å hemme vasoaktive hormoner som f. eks VIP og glukagon. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter subkutan administrering absorberes oktreotid raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon nås etter 30 minutter. Distribusjon Distribusjonsvolumet er ca. 0,27 liter/kg og total clearance er 160 ml/minutt. Plasmaproteinbinding er omtrent 65 %. Mengden av oktreotid bundet til blodceller er ubetydelig. Eliminasjon Eliminasjonshalveringstiden etter subkutan administrering er 100 minutter. Etter intravenøs administrering er eliminasjonen bifasisk med halveringstider på 10 og 90 minutter. Hoveddelen av den administrerte dosen elimineres i fæces og omtrent 32 % utskilles uendret i urinen. Eliminasjonskapasiteten kan være redusert hos pasienter med leverchirrose, men ikke hos pasienter med fettlever. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Akutt toksisitet Studier av akutt toksisitet utført med oktreotid hos marsvin viste at LD50 er 72 mg/kg intravenøst og 470 mg/kg subkutant. Hos mus var LD50 18 mg/kg (intravenøst). Oktreotid ble godt tolerert hos hund som fikk inntil 1 mg/kg som intravenøs bolus. Toksisitet ved gjentatt administrering I en 26-ukers toksisitetsstudie hos hund med i.v. doser på inntil 0,5 mg/kg 2 ganger daglig viste progressive endringer i acidofile hypofyseceller som inneholdt prolaktin.videre undersøkelser viste at denne endringen var innenfor det fysiologiske området og trolig ikke forbundet med oktreotidadministrering. Det ble ikke observert signifikante endringer i veksthormonnivået. Rhesushunnaper som fikk 0,5 mg/kg 2 ganger daglig i tre uker viste ingen endringer i hypofysen eller endringer i plasmanivå av veksthormon, prolaktin eller glukose. Lokal toleranse Selv om det er observert syrevehikkelprodusert betennelse og fibroplasi hos mus etter gjentatte injeksjoner, er det ikke vist at oktreotidacetat forårsaker overfølsomhetsreaksjon hos marsvin etter intradermal administrering. I en toksisitetsstudie hos hovedsakelig hannrotter, ble det ved subkutant injeksjonssted observert sarkom, men kun ved høyeste dose (ca. 40 ganger maksimal human dose). Ingen hyperplastiske eller neoplastiske lesjoner ble observert

10 ved subkutant injeksjonssted i en 52-ukers toksisitetsstudie hos hund. Det er ikke rapportert tilfeller med tumordannelse ved injeksjonsstedet hos pasienter behandlet med oktreotid i perioder på inntil 15 år. All tilgjengelig informasjon per i dag tyder på at funnene hos rotte er artsspesifikke og ikke relevante med hensyn til bruk av legemidlet hos mennesker. Mutagenisitet Oktreotid og/eller dets metabolitter viste ikke mutagent potensiale i standardtester in vitro. Økte kromosomale endringer i V79 kinesiske hamsterceller ble observert in vitro, men kun ved høye og cytotoksiske konsentrasjoner. Det ble ikke observert økte kromosomale endringer i humane lymfocytter inkubert med oktreotidacetat in vitro. Blastogen aktivitet in vivo (mikronukleustest hos marsvin) ble ikke observert. Karsogenisitet I studier hos mus behandlet med subkutan oktreotid i daglige doser på inntil 1,25 mg/kg kroppsvekt, ble det observert fibrosarkomer etter 52, 104 og 113/116 uker hos noen dyr, hovedsakelig hannmus. Lokale tumorer oppstod også i kontrollgruppen. Disse tumorene var imidlertid relatert til disorganisert fibroplasi produsert av irritant-effekter av syrevehikkelen. Hos marsvin som fikk daglige subkutane injeksjoner av oktreotid i doser på inntil 2 mg/kg i 98 uker ble det ikke observert neoplastiske lesjoner. Karsinogenisitetstudier hos mus viste også endometrie karsinomer, statistisk signifikante ved høyeste subkutane dose på 1,25 mg/kg/døgn. Denne observasjonen var forbundet med økt endometritt, redusert antall gule legemer, redusert brystadenom og tilstedeværelse av luminal dilatasjon og glandulær uterus, som tyder på forstyrrelser i hormonbalansen. Tilgjengelige data indikerer at observerte hormonavhengige tumorer hos mus er artsspesifikke og derfor ikke relevante hos mennesker. Reproduksjonstoksisitet Fertilitetsstudien samt studier vedrørende pre-, peri- og post-natale effekter hos rotte viste ingen bivirkninger på reproduksjonsevne eller føtal utvikling ved subkutane doser på inntil 1 mg/kg/døgn. En noe forsinket vekst hos avkom, som var forbigående og kan skyldes hemming av veksthormon (GH) på grunn av overdreven farmakodynamisk aktivitet, ble observert. Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet. Dyrestudier viste forbigående veksthemming hos avkom, muligens på grunn av den farmakodynamiske virkemåten til oktreotid, men det var ingen holdepunkter for føtotoksiske effekter, teratogene effekter eller andre effekter på reproduksjon. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Eddiksyre, konsentrert (ph justering) Natriumacetattrihydrat (ph justering) Natriumklorid, Vann til injeksjonsvæsker. Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder også fenol som konserveringsmiddel. 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

11 6.3 Holdbarhet Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: 3 år. Holdbarhet etter første åpning: Legemidlet må brukes umiddelbart og ubrukt oppløsning må kastes. Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: 2 år. Holdbarhet etter første åpning: Legemidlet må brukes umiddelbart og ubrukt oppløsning må kastes. Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: 2 år. Daglig bruk: Etter anbrudd kan legemidlet oppbevares i 2 uker ved høyst 25 ºC. For å forhindre kontaminering anbefales det at hetteglassets gummipropp ikke punkteres mer enn 10 ganger. Oppbevaringsbetingelser etter fortynning: Den kjemiske og fysiske stabiliteten av Octreotide Hospira oppløsning fortynnet i 0,9 % natriumklorid injeksjonsvæske, oppløsning og oppbevart i PVC poser eller i polypropylensprøyter er vist i 7 dager ved oppbevaring under 25 ºC. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal legemidlet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser brukerens ansvar og bør normalt ikke være mer enn 24 timer ved 2-8 ºC, med mindre fortynningen har skjedd under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: Oppbevares i kjøleskap (2 C-8 ºC). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning I salgsklar pakning: Oppbevares i kjøleskap (2 C-8 ºC). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. For oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt Emballasje (type og innhold) Octreotide Hospira 0,05 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2 ml Type I brune hetteglass for injeksjon, med en teflontrukket gummipropp, aluminiumforsegling og flip-off hette av plast, inneholdende 1 ml Octreotide Hospira injeksjonsvæske, oppløsning. Pakninger på 5 hetteglass med 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning Octreotide Hospira 0,2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 5 ml Type I brune hetteglass for injeksjon, med en teflontrukket gummipropp, aluminiumforsegling og flip-off hette av plast, inneholdende 5 ml Octreotide Hospira injeksjonsvæske, oppløsning. Pakninger på 1 hetteglass med 5 ml injeksjonsvæske, oppløsning. Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført.

12 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Hetteglassene med injeksjonsvæske skal åpnes umiddelbart før bruk og ubrukt oppløsning skal kastes. Endose-hetteglasset (0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml) skal kun brukes en gang. For å forhindre kontaminering anbefales det at flerdose-hetteglasset (0,2 mg/ml) ikke punkteres mer enn 10 ganger. For å redusere lokalt ubehag bør Octreotide Hospira injeksjonsvæske ha romtemperatur før administrering. Unngå gjentatte injeksjoner med korte intervaller på det samme administrasjonsstedet. Oppløsningen bør undersøkes visuelt for fargeforandringer eller faste partikler før bruk. Hvert hetteglass inneholder en klar fargeløs oppløsning, uten fremmed materiale. Det anbefales ikke å blande eller fortynne oktreotid injeksjonsvæske, oppløsning med annet enn 0,9 % natriumkloridoppløsning. Subkutan administrering: Octreotide Hospira bør administreres subkutant uten fortynning. Intravenøs administrering: Blødende gastro-øsofagale varicer: Når legemidlet administreres som i.v. infusjon bør innholdet i hetteglasset med 0,5 mg fortynnes i 60 ml natriumkloridoppløsning, og oppløsningen infunderes gjennom en infusjonspumpe. Denne prosedyren gjentas så mange ganger som det er nødvendig inntil den forskrevne behandlingsvarigheten er avsluttet. Oktreotid kan infunderes ved lavere konsentrasjoner. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire, CV31 3 RW Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 0,05 mg/ml: ,1 mg/ml: ,2 mg/ml: ,5 mg/ml: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE /

13 10. OPPDATERINGSDATO