CYP-problematikk. - utfordringer ved bruk av legemidler. Espen Molden. Farmasøytisk institutt, UiO Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet sykehus

Transkript

1 CYP-problematikk - utfordringer ved bruk av legemidler Espen Molden Farmasøytisk institutt, UiO Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet sykehus [emolden@farmasi.uio.no]

2 Det er jo nesten utrolig at det går så bra som det gjør? bivirkninger = sykdomssymptomer

3 Paradoks: 1 av 10 sykehusinnleggelser skyldes legemiddelbivirkninger - Mange ulike årsaker (bl. a. interaksjoner og genetiske forskjeller) helseproblem/kostnader JAMA 1998; 279:1200 BMJ 2001: Pharmacoep Drug Saf 2007:16: Ukompliserte infeksjoner Tilsammen 40 dager på Ullevål sykehus Pharmacotherapy 2007;27:603-7.

4 Kontraindiserte CYP-interaksjoner mer og mer vanlig Zocor (simvastatin) utdrag fra SPC Kontraindikasjoner:... Samtidig administrasjon av potente CYP3A4-hemmere (f. eks. itrakonazol, ketokonazol, HIV-proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon). Seroquel (quetiapin) utdrag fra SPC Kontraindikasjoner:...Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4- inhibitorer, slik som HIV-protease hemmere, azol-antifugale stoffer, erytromycin, klaritromycin, og nefazodon er kontraindisert Interaksjoner:... I en interaksjonsstudie på friske frivillige førte samtidig administrering av quetiapin 25 mg og ketokonazol, en CYP3A4 hemmer, til en 5-8 dobling av AUC for quetiapin.... Bør ikke tas med grapefrukt juice

5 Cytokrom P450 (CYP) Legemiddel (substrat) Metabolitt CYP Endoplasmatisk retikulum Kjerne cyto celle krom farge P450 enzymer (proteiner) som har maks ( peak ) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm Enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 generelt viktigst i human legemiddelmetabolisme Individuelle variasjoner i enzymaktiviteter: INTERAKSJONER -> hemmere (reduserer metabolisme) -> indusere (øker metabolisme) GENETIKK -> medfødte mutasjoner

6 CYP-interaksjoner aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater) CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Granateplejuice Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Ispotin) Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Vorikonazol (Vfend) Amiodaron (Cordarone Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) [ingen kjente] Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Tobakksrøyking Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Klopidogrel* (Plavix), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra), Simvastatin (Zocor), Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Vardenafil (Levitra) Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Losartan* (Cozaar), Warfarin (Marevan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) Basert på (inneholder flere legemidler) *Omdannes til aktiv form via det indikerte enzymet

7 CYP2D6-hemming: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat) Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose Clin Pharmacol Ther 2000;67: Tilsvarende med fluoksetin (Fontex) og bupropion (Wellbutrin), men mindre med citalopram (Cipralex/Cipramil) - Sertralin (Zoloft) snillest mot metoprolol

8 ca 10 % av alle hjertesviktpasienter behandles også med antidepressiva Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131: ca 10 % er født med like dårlig CYP2D6-metabolisme som kombinert bruk av Seroxat, Fontex eller Wellbutrin medfører

9 CYP-genetikk medfødt treg eller ultrarask metabolisme 1 allel fra mor og 1 allel fra far CYP2D6-5-10% homozygot trege omsettere ( poor metabolizers, PMs) - 2-5% ultraraske omsettere ( ultrarapid metabolizers, UMs) - Metoprolol (Selo Zok) CYP2C19-3-5% PMs (15-20% blant asiatere) - 3-5% UMs - Klopidogrel (Plavix) CYP2C9-1-3% PMs - Warfarin (Marevan) og losartan (Cozaar)

10 Metoprolol (Selo Zok) og CYP2D6-genetikk Serumkonsentrasjon ved samme dose UMs EMs HEMs PMs Pharmacogenetics 2002;12:465 Clin Pharmacol Ther 2004;76:302

11 Naturalistisk studie Rotterdam study - >1500 pasienter - 20% lavere dose observert hos CYP2D6 PMs - signifikant lavere puls/blodtrykk hos CYP2D6 PMs - økt risiko for bradykardi* blant CYP2D6 PMs; OR 3.9 ( ) *< 60 slag/min

12 Warfarin (Marevan) Ca fatale blødninger spontanrapporteres hvert år Risikofaktorer: alder, interaksjoner og genetiske forhold Koagulasjon Protrombin (faktor II) VKORC1 Genetisk variasjon Genetisk variasjon Vit K

13 Marevanstudie ved Diakonhjemmet Mutasjoner ved INR >5 (vs. INR 2-3) INR-måling Prøvesvar INR Ved INR >5 Genotyping CYP2C9 + VKORC1 2 av 3 med INR >5 var i vedlikeholdsfase av behandlingen...

14 Kasuistikk Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi, infarkt -> postinfarkt hjertesvikt Legemidler - Amaryl (glimepirid); 4 mg daglig [CYP2C9] - Simvastatin; 40 mg daglig - Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19] - Diural (furosemid); 20 mg daglig - Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9] - Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6] - Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9] *byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste CYP-test - 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme) - 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme) - 2C19 normal Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128:

15 Ca 30% reduksjon i warfarin-assosierte sykehusinnleggelser ved gentesting i opppstartsfasen (6 mnd oppfølgingsperiode) - Pris for warfarin-genotyping: ca 300,- (tilsvarer 6 INR-målinger)

16 CYP2C19 og aktivering av klopidogrel Lancet 2009 Jan 24;373: (Collet JP, et al.)... After multivariable analysis, the CYP2C19*2 genetic variant was the only independent predictor of cardiovascular events (HR 4.04 [ ])... - Ca 15% av dose - CYP2C19 lager ca 60-70% av dette Drug Metab Disp 2010; 38:92-99 USA obligatorisk gentesting ved oppstart av Plavix

17 Hjerteforum N 2/ 2011/ vol 24

18 Nytt rekvisjonsskjema for genanalyser ved Diakonhjemmet Kan om kort tid lastes ned fra

19 Analysekostnader etc. 75,- per analyse/mutasjon Engangs-analyser Informasjonsflyt i helsevesenet Rådgivende prøvetolkning og kunnskap i klinikken viktig for å få nytteverdi av gentesting Behov for praktiske retningslinjer for hvem og når testing bør gjøres

20 ...Det er ingen vits i å styrte av gårde til fastlegen og insistere på å få tatt gentesten. Espen Molden peker ut følgende grupper av medisinbrukere som først og fremst bør ta den: De som skal i gang med forventet langvarig behandling for psykiske lidelser. De som har brystkreft og skal starte behandling med Nolvadex. De som skal starte behandling med den blodfortynnende medisinen Marevan. De som har hatt hjerteinfarkt og skal begynne på medisiner som Plavix for å forebygge nye infarkt.

21 Hovedpoenger CYP-interaksjoner og genetisk variasjon viktig årsak til bivirkninger og mangelfull effekt Restriktiv bruk av CYP-hemmere Bruke gentesting aktivt på utvalgte pasientgrupper - hjertepasienter prioritert gruppe - Engangstesting (ikke dyrt, men nødvendig med praktiske råd og kunnskap i klinikken)

22

23

24 CYP-genotyping i Norge Gjøres på flere sykehus - Standard klinisk test basert på EDTA-blodprøve Relevant for alle terapiområder Diakonhjemmet sykehus - Testing av ca 1500 personer årlig - Alderspsykiatrisk rutinemessig testing Pris - Ca. 1000,- (alle enzymer), engangstest - Fullstendige legemiddelopplysninger og brukervennlig fortolkning av svaret gir nytteverdi! - Kunnskap i klinikken også viktig Svartid innen 1 uke (Diakonhjemmet) Ullevål

25

26