Metformin Amneal 500 mg: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 500 mg metforminhydroklorid tilsvarende 390 mg metformin.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Metformin Amneal 500 mg tablett, filmdrasjert Metformin Amneal 850 mg tablett, filmdrasjert Metformin Amneal 1000 mg tablett, filmdrasjert 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Metformin Amneal 500 mg: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 500 mg metforminhydroklorid tilsvarende 390 mg metformin. Metformin Amneal 850 mg: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 850 mg metforminhydroklorid tilsvarende 663 mg metformin. Metformin Aurobindo 1000 mg: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 1000 mg metforminhydroklorid tilsvarende 780 mg metformin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Metformin Amneal 500 mg: Hvite, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter preget med A på ene siden og 60 på den andre siden. Metformin Amneal 850 mg: Hvite, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter preget med A på ene siden og 61 på den andre siden. Metformin Amneal 1000 mg: Hvite, ovale, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med en delestrek som går mellom tallene 6 og 2 på den ene siden, og A preget på den andre siden. Delestreken er kun for å lette delingen slik at det blir enklere å svelge tabletten, og ikke for å dele den i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av type 2- diabetes mellitus, spesielt hos overvektige pasienter, når kostregulering og fysisk aktivitet alene ikke resulterer i tilstrekkelig glykemisk kontroll. Hos voksne kan Metformin Amneal filmdrasjerte tabletter brukes alene, i kombinasjon med andre perorale antidiabetika eller med insulin. Hos barn over 10 år og hos ungdom, kan Metformin Amneal filmdrasjerte tabletter brukes alene eller i kombinasjon med insulin.

2 En reduksjon av diabetiske komplikasjoner er blitt vist hos overvektige, voksne pasienter med type 2- diabetes behandlet med metforminhydroklorid som førstelinjebehandling etter mislykket forsøk med kostregulering alene (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Til oral bruk. Voksne: Monoterapi og kombinasjon med andre perorale antidiabetika: - Den vanlige startdosen er 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid 2 eller 3 ganger daglig gitt under eller etter måltider. Etter 10 til 15 dager bør dosen justeres på grunnlag av blodsukkermålinger. En langsom økning av dosen kan forbedre gastrointestinal toleranse. Maksimal anbefalt dose metforminhydroklorid er 3 g daglig, fordelt på 3 doser Ved overføring fra et annet peroralt antidiabetika, skal behandling med det andre midlet avsluttes, og behandling med metforminhydroklorid startes som angitt over. Kombinasjon med insulin: Metforminhydroklorid og insulin kan brukes i kombinasjon for å oppnå bedre blodsukkerkontroll. Metforminhydroklorid gis med den vanlige startdosen på 500 mg eller 850 mg 2 eller 3 ganger daglig, mens insulindosen justeres i forhold til resultater fra blodsukkermålinger. Eldre: Grunnet mulighet for nedsatt nyrefunksjon hos eldre, bør dosen med metforminhydroklorid justeres i forhold til pasientens nyrefunksjon. Regelmessig vurdering av nyrefunksjonen er nødvendig (se pkt. 4.4). Pediatrisk populasjon Monoterapi og kombinasjon med insulin Metformin Amneal filmdrasjerte tabletter kan brukes hos barn over 10 år og hos ungdom. Den vanlige startdosen er 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid én gang daglig, gitt under eller etter måltider. Etter 10 til 15 dager bør dosen justeres basert på resultatet av blodsukkermålinger. En langsom økning av dosen kan forbedre gastrointestinal toleranse. Maksimal anbefalt døgndose av metforminhydroklorid er 2 g daglig, fordelt på 2-3 doser. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Diabetisk ketoacidose, diabetisk prekoma. Nyresvikt eller nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 60 ml/min). Akutte tilstander som medfører risiko for endret nyrefunksjon slik som: - dehydrering - alvorlig infeksjon - sjokktilstand

3 - intravaskulær administrasjon av jodholdige kontrastmidler (se pkt. 4.4). Akutt eller kronisk sykdom som kan forårsake vevshypoksi slik som: - hjerte- eller lungesvikt - nylig hjerteinfarkt - sjokktilstand Leversvikt, akutt alkoholforgiftning, alkoholisme Amming 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Laktacidose: Laktacidose er en sjelden, men alvorlig, metabolsk komplikasjon (med høy dødelighet uten rask behandling) som kan oppstå ved akkumulering av metformin. Tilfeller av laktacidose under metforminbehandling er rapportert primært hos diabetespasienter med betydelig nyresvikt. Forekomsten av laktacidose kan og bør reduseres ved kontroll av også andre assosierte risikofaktorer slik som dårlig kontrollert diabetes, ketose, langvarig faste, overdrevent alkoholinntak, leverinsuffisiens og tilstander assosiert med hypoksi. Diagnose: Risikoen for laktacidose må vurderes i tilfeller med uspesifikke symptomer slik som muskelkramper sammen med fordøyelsesproblemer som magesmerter og alvorlig asteni. Laktacidose karakteriseres ved acidotisk dyspné, magesmerter og hypotermi, etterfulgt av koma. Diagnosen bygger på laboratoriefunn som omfatter nedsatt ph i blodet, laktatnivå i plasma over 5 mmol/l, en økt aniondifferanse og en økning i laktat/pyruvat-forholdet. Dersom det er mistanke om metabolsk acidose, bør behandling med metformin seponeres og pasienten bør legges inn på sykehus umiddelbart (se pkt. 4.9). Leger skal varsle pasientene om risikoen for og symptomene på laktacidose. Nyrefunksjon: Siden metformin skilles ut gjennom nyrene, bør kreatininclearance (kan estimeres fra serumkreatininnivået ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) bestemmes før behandling settes i gang, og kontrolleres regelmessig etter dette: minst én gang årlig hos pasienter med normal nyrefunksjon, minst to til fire ganger årlig hos pasienter med kreatininclearancenivå i nedre del av normalområdet og hos eldre pasienter. Asymptomatisk nedsatt nyrefunksjon hos eldre er vanlig og spesiell varsomhet bør utvises i situasjoner hvor nyrefunksjonen kan svekkes, for eksempel ved igangsetting av antihypertensiv, diuretisk behandling eller ved oppstart av behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk preparat. Administrasjon av jodholdige kontrastmidler: Røntgenundersøkelser med intravaskulær administrasjon av jodholdige kontrastmidler kan føre til nyresvikt. Dette kan indusere akkumulering av metformin som kan øke risikoen for laktacidose. Metformin må seponeres før eller ved begynnelsen av undersøkelsen. Behandlingen kan gjenopptas tidligst 48 timer etter undersøkelsen, og kun etter at nyrefunksjonen er vurdert og funnet normal (se pkt. 4.5). Kirurgiske inngrep: Behandling med metformin må seponeres 48 timer før planlagt kirurgi under generell-, spinal- eller epiduralanestesi. Behandlingen kan gjenopptas 48 timer etter operasjon eller gjenopptakelse av peroral ernæring, og kun etter at nyrefunksjon er vurdert og funnet normal. Øvrige forsiktighetsregler:

4 Alle pasienter bør fortsette sin kostregulering med et jevnt inntak av karbohydrater gjennom dagen. Overvektige pasienter bør fortsette med et kalorifattig kosthold. Vanlige laboratorietester for kontroll av diabetes bør utføres regelmessig. Metformin alene forårsaker ikke hypoglykemi, men forsiktighet anbefales ved bruk i kombinasjon insulin eller andre orale antidiabetika (f.eks. sulfonylurea eller meglitinider). Pediatrisk populasjon: Diagnosen type 2 diabetes mellitus skal bekreftes før behandling med metformin startes. Metformin har ikke vist noen innvirkning på vekst og pubertetsutvikling i kontrollerte kliniske studier av ett års varighet, men ingen langtidsdata er tilgjengelige. Det anbefales derfor en grundig oppfølging med hensyn på vekst og pubertetsutvikling hos barn som behandles med metformin, og spesielt hos barn før puberteten. Barn mellom 10 og 12 år: Kun 15 personer mellom 10 og 12 år deltok i de kontrollerte kliniske studiene med barn og ungdom. Selv om metformins effekt og sikkerhet hos disse barna ikke viste seg å være annerledes enn hos eldre barn og ungdom, anbefales spesiell forsiktighet når metformin skrives ut til barn mellom 10 og 12 år. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig bruk er ikke anbefalt Alkohol: Akutt alkoholforgiftning er forbundet med en økt risiko for laktacidose, spesielt i forbindelse med: - faste eller feilernæring - leversvikt Unngå inntak av alkohol eller alkoholholdige legemidler. Jodholdige kontrastmidler: Intravaskulær administrasjon av jodholdig kontrastmiddel kan føre til nyresvikt, noe som igjen kan føre til akkumulering av metformin og økt risiko for laktacidose. Behandling med metformin må seponeres før, eller ved begynnelsen av undersøkelsen og ikke gjenopptas før 48 timer etter undersøkelsen, og kun etter at nyrefunksjonen er vurdert og funnet normal (se pkt. 4.4). Kombinasjoner som krever spesiell forsiktighet: Legemidler med hyperglykemisk virkning (som glukokortikoider (systemisk og lokalt), beta-2-agonister, og sympatomimetika). Det kan være nødvendig at blodsukkeret kontrolleres oftere, spesielt i begynnelsen av behandlingen. Det kan være nødvendig å justere dosen med metformin ved samtidig behandling med det respektive legemidlet. Diuretika, særlig slyngediuretika, kan øke risikoen for laktacidose på grunn av deres evne til å redusere nyrefunksjonen. ACE-hemmere kan føre til nedsatt blodsukkernivå. Det kan derfor være nødvendig å justere dosen med metformin ved oppstart, under behandling og ved avslutning av behandling med ACE-hemmer. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Ukontrollert diabetes under graviditet (svangerskapsdiabetes eller kronisk) er forbundet med en økt risiko for medfødte misdannelser og perinatal dødelighet.

5 En begrenset mengde data på bruk av metformin hos gravide kvinner indikerer ingen økt risiko for medfødte misdannelser. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på graviditet, embryo- eller fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Dersom en diabetespasient planlegger å bli gravid eller er gravid, er det ikke anbefalt å behandle med metformin. Isteden bør insulin brukes til å holde blodsukkernivåene så normale som mulig for å redusere risikoen for misdannelser hos fosteret. Amming: Metformin skilles ut i morsmelk. Det ble ikke observert bivirkninger hos ammende nyfødte/spedbarn. Men ettersom kun en begrenset mengde data er tilgjengelig, er ikke amming anbefalt under metforminbehandling. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og den potensielle risikoen for bivirkninger hos barnet, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre. Fertilitet Fertilitet hos hann- eller hunnrotter var upåvirket av metformin ved administrering av doser på opptil 600 mg/kg/dag, noe som er omtrent tre ganger høyere enn den maksimalt anbefalte dosen hos mennesker basert på en sammenligning av kroppsoverflaten. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Metformin som monoterapi forårsaker ikke hypoglykemi og antas derfor å ikke påvirke evnen til å kjøre eller bruke maskiner. Pasienter må imidlertid informeres om risikoen for hypoglykemi dersom metformin blir brukt i kombinasjon med andre antidiabetiske legemidler (f.eks. sufonylurea, insulin eller meglitinider). 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger kan oppstå under behandling med metformin. Frekvenser er definert som følger: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1 000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/ til < 1/1000) Svært sjeldne (< 1/10 000), Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Nevrologiske sykdommer: Vanlige: Smaksforstyrrelser Gastrointestinale sykdommer: Svært vanlige: Gastrointestinale lidelser som kvalme, oppkast, diaré, magesmerter og nedsatt appetitt. Disse bivirkningene forekommer hyppigst i begynnelsen av behandlingen og opphører som regel spontant. For å forebygge disse anbefales det å ta metformin 2-3 ganger daglig under eller etter måltider. En gradvis doseøkning kan også forbedre gastrointestinal toleranse. Hud- og underhudssykdommer: Svært sjeldne: Hudreaksjoner, slik som erytem, pruritus, urtikaria. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Svært sjeldne: Laktacidose (se pkt. 4.4).

6 Nedsatt absorpsjon av vitamin B12 med redusert serumkonsentrasjon under langvarig behandling med metformin. Dette bør tas i betraktning dersom pasienten har megaloblastisk anemi. Sykdommer i lever og galleveier: Svært sjeldne: Isolerte tilfeller av unormale leverfunksjontester eller hepatitt som går tilbake ved seponering av metformin. Pediatrisk populasjon I publiserte data og data innsamlet etter markedsføring, samt i kontrollerte kliniske studier i en begrenset pediatrisk pasientgruppe i alderen 10 til 16 år, behandlet i 1 år, var bivirkninger rapportert tilsvarende de bivirkninger som var rapportert hos voksne, både med hensyn til type og alvorlighetsgrad. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Hypoglykemi er ikke blitt observert med metforminhydrokloriddoser opp til 85 g, men laktacidose har forekommet under slike forhold. Høy overdosering av metformin eller medfølgende risikofaktorer kan føre til laktacidose. Laktacidose er et medisinsk nødstilfelle som må behandles på sykehus. Den mest effektive metoden for fjerning av laktat og metformin er hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Biguanidderivater, Metformin. ATC-kode: A10BA02 Metforminhydroklorid er et biguanid med antihyperglykemisk effekt, som senker både basal og postprandial plasmaglukose. Det stimulerer ikke insulinsekresjon, og fremkaller derfor ikke hypoglykemi. Metforminhydroklorid har tre mulige virkningsmekanismer: (1) reduserer leverens glukoseproduksjon ved å hemme glukoneogenesen og glykogenolysen (2) virker i muskler ved å øke insulinsensitiviteten, forbedre perifert glukoseopptak og glukoseutnyttelsen, og (3) ved å forsinke glukoseabsorpsjon fra tarmen. Metforminhydroklorid stimulerer intracellulær glykogensyntese ved å virke inn på glykogensyntase. Metforminhydroklorid øker transportkapasiteten til alle hittil kjente typer membranglukosetransportører (GLUT). Metforminhydroklorid har, uavhengig av effekten på blodets glukoseinnhold, gode effekter på lipidmetabolismen hos mennesker. Dette er vist ved terapeutiske doser i kontrollerte kliniske studier av medium og lang varighet. Metforminhydroklorid reduserer totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglyseridnivået. Klinisk effekt:

7 Den prospektive, randomiserte UKPDS- studien har fastslått den langvarige positive effekten av intensiv blodsukkerkontroll hos voksne pasienter med type 2- diabetes. Analyser av resultatene for overvektige pasienter behandlet med metforminhydroklorid etter mislykket forsøk med kostregulering alene, viste: - en signifikant reduksjon av den absolutte risikoen for en diabetesrelatert komplikasjon i metforminhydroklorid-gruppen (29,8 hendelser/1000 pasientår) versus kostregulering alene (43,3 hendelser/1000 pasientår), p=0,0023, og versus kombinerte sulfonylurea og insulin monoterapigrupper (40,1 hendelser/1000 pasientår), p=0,0034; - en signifikant reduksjon i absolutt risiko for diabetesrelatert mortalitet: metforminhydroklorid 7,5 hendelser/ 1000 pasientår, kostregulering alene 12,7 hendelser/1000 pasientår, p=0,017; - en signifikant reduksjon av den absolutte risikoen for total mortalitet: metforminhydroklorid 13,5 hendelser/ 1000 pasientår versus kostregulering alene 20,6 hendelser/ 1000 pasientår (p=0,011), og versus kombinerte sulfonylurea og insulin monoterapi-grupper 18,9 hendelser / 1000 pasientår (p=0,021); - en signifikant reduksjon i den absolutte risiko for hjerteinfarkt: metforminhydroklorid 11 hendelser/1000 pasientår, kostregulering alene 18 hendelser/1000 pasientår (p=0,01) Det er ikke vist kliniske fordeler ved bruk av metforminhydroklorid som sekundærbehandling i kombinasjon med sulfonylurea. Ved type1-diabetes har kombinasjonen av metforminhydroklorid og insulin blitt brukt hos utvalgte pasienter, men den kliniske fordelen av denne kombinasjonen er ikke vist. Pediatrisk populasjon Kontrollerte kliniske studier i en begrenset pediatrisk pasientgruppe i alderen år behandlet i 1 år viste tilsvarende respons på glykemisk kontroll som hos voksne. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Etter en oral dose med metforminhydroklorid oppnås Tmax innen 2,5 timer. Absolutt biotilgjengelighet av en tablett med 500 mg eller 850 mg metforminhydroklorid er ca % hos friske personer. Etter en oral dose var den ikke-absorberte fraksjonen gjenfunnet i fæces %. Etter oral administrering er absorpsjon av metforminhydroklorid mettet og ufullstendig. Det antas at farmakokinetikken ved absorpsjon av metforminhydroklorid er ikke-lineær. Ved anbefalte doser og doseringsintervall av metforminhydroklorid oppnås steady-state plasmakonsentrasjon innen 24 til 48 timer, og er vanligvis under 1 mikrogram/ml. I kontrollerte kliniske studier oversteg ikke maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) 4 mikrogram/ml, selv ikke ved høyeste dose. Mat reduserer og forsinker absorpsjonen av metforminhydroklorid. Etter administrering av en dose på 850 mg, ble det observert en 40 % lavere maksimal plasmakonsentrasjon, en 25 % nedgang i AUC (areralet under kurven) og en 35 minutters forlengelse av tiden til maksimal plasmakonsentrasjon. Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent. Distribusjon: Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metforminhydroklorid fordeler seg i erytrocytter. Maksimal konsentrasjon i blod er lavere enn i plasma, og opptrer omtrent samtidig. De røde blodcellene representerer mest sannsynlig et sekundært distribusjonskammer. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum (Vd) er mellom l. Biotransformasjon:

8 Metforminhydroklorid utskilles uforandret i urin. Det er ikke påvist metabolitter hos mennesker. Eliminasjon: Renal clearance av metforminhydroklorid er >400 ml/min, og indikerer at metforminhydroklorid elimineres ved glomerulær filtrering og tubulær sekresjon. Etter en peroral dose er den tilsynelatende terminale halveringstiden ca. 6,5 timer. Ved nedsatt nyrefunksjon reduseres renal clearance proporsjonalt med kreatininclearance og halveringstiden for eliminasjonen økes, noe som fører til økte metforminhydrokloridnivåer i plasma. Pediatrisk populasjon: Enkeltdosestudie: Enkeltdose med 500 mg metforminhydroklorid til pediatriske pasienter viste samme farmakokinetikk som hos friske voksne. Flerdosestudier: Data er begrenset til én studie. Etter gjentatte doser med 500 mg to ganger daglig i 7 dager hos pediatriske pasienter ble Cmax og systemisk eksponering (AUC0-t ) redusert med ca. 33% og 40%, sammenlignet med voksne diabetikere som fikk gjentatte doser med 500 mg to ganger daglig i 14 dager. Siden dosen er individuelt tilpasset basert på glykemisk kontroll, har dette begrenset klinisk relevans. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, genotoksisitet, karsinogenitet og reproduksjonstoksisitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Povidon Magnesiumstearat Filmdrasjering: Hypromellose Makrogol 400 Makrogol Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet Blister: 5 år HDPE boks (kun 500 mg): 4 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser 6.5 Emballasje (type og innhold)

9 Metformin Amneal 500 mg: 20, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 120, 200, 300 eller 400 filmdrasjerte tabletter i blisterpakninger (klar, transparent PVC / PVdC / aluminium) eller (PVC/ aluminium). 400 filmdrasjerte tabletter i HDPE boks inneholder en eller flere lukteposer med aktivt kull. Metformin Amneal 850 mg: 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 80, 84, 90, 98, 100, 120, 200, 300 eller 400 filmdrasjerte tabletter i blisterpakninger (klar, transparent PVC / PVdC / aluminium) eller (PVC/ aluminium). Metformin Amneal 1000 mg: 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90,100, 120 eller 180 filmdrasjerte tabletter i blisterpakninger (klar, transparent PVC / PVdC / aluminium) eller (PVC/ aluminium). Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson s Quay Dublin 2 Irland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 500 mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO